שינויים גנטיים, עם השלכות אוטואימוניות של המגיפה השחורה.

לפנדמיות חמורות וקטלניות, במיוחד כאלה שאין לנו תשובה רפואית כלפיהן, יש השלכות מאד משמעותיות על האבולוציה של אוכלוסיות אנושיות, אך לא תמיד ברור לנו כיצד. המגיפה השחורה השנייה, שהגיחה ממזרח אסיה במאה ה-14, התפשטה בגלים ברחבי אסיה, אירופה ואפריקה, והותירה מאחוריה, בסוף המאה ה-17 רק כ-50-30 אחוזים מהאוכלוסייה המקורית.  איזה השלכות בריאותיות  היו לשורדים, וכיצד זה השפיע על האוכלוסיות שנפגעו קשה בה. מחקר גנטי חדש, שהתפרסם בשבוע שעבר בכתב העת Nature,  מנסה לענות על השאלה. 

מגפת הדבר המתועדת הראשונה, שנמשכה כ-200 שנה, החלה בשנת 546-541 באסיה, משם היא הגיעה למצרים, משם התפשטה לצפון אפריקה ואחר כך למדינות האירופיות לחופי הים התיכון ולמזרח התיכון. ברשומות היא מונצחת על שם הקיסר הביזנטי יוסטיניאנוס הראשון, שבממלכתו ובתקופתו התרחשה מרבית המגפה. ההערכות הן כי המגפה קטלה למעלה מ-50-25 מיליון בני אדם, ויש המייחסים לה תרומה ממשית להתמוטטות שתי האימפריות - הרומית והביזנטית.

סבסטיאן הקדוש וחולי דבר בהתפרצות בלומברדיה במאה השביעית
ציור:  Josse Lieferinxe, ~1497 - Walters Art Museum

ב-1334 החלה בסין המגפה השנייה, המכונה גם "המוות השחור" או "המגפה הגדולה". ב-1347 הגיעה המחלה לנמלי איטליה, בספינות של הגנואזים שברחו מחצי האי קרים בעקבות מגפת הדבר שפרצה שם. מאיטליה התפשטה המגפה לכל אירופה. עד סוף המאה ה-14 נקטלו 100-75 מיליון איש, כרבע מאוכלוסיית אירופה דאז. ספיחי מגפה זו נמשכו עד סוף המאה ה-17.

כאמור, המגיפה השחורה הראשונה התרחשה באירופה במאות השישית עד השמינית הותירה אחריה אוכלוסיות רבות ששרדו. המגיפה השחורה השנייה, שהחלה כ-600 שנה אחר-כך, התנהגה בתחילתה כמו מגיפה ראשונה  וקטלה בגלים הראשונים הרבה מאד אנשים כאילו לא הייתה מגיפה קודמת שהותירה אחריה אנשים מוגנים יחסית מהמחלה. מכאן נבעה שאלת מחקר מעניינת, האם מגיפת הדבר הראשונה הותירה בשורדים ובצאצאיהם שינוי גנטי שתרם לשרידותם, ומה קרה לשינוי הזה במשך ה-30-24 דורות של בין המגיפות. 

קבורה של המתים במגיפה השחורה ב-טורנאי (בבלגיה) 
ציור: Pierart dou Tielt, ~1349

מספר קבוצות מחקר מאוניברסיטאות בצפון אמריקה ובאירופה חיפשו את התשובה לשאלה. ההנחה הראשונית שעמדה בבסיס המחקר היתה שמדובר בגנים של מערכת החיסון. 

החוקרים בדקו DNA של אנשים שנקברו בבתי קברות עתיקים באנגליה (לונדון) ובדנמרק. תאריכי הקבורה היו מלפני המגיפה,  בזמן המגיפה, ואחריה. הם בדקו את שכיחות האללים של 245 גנים מוכרים של מערכת החיסון. הם השוו את השכיחות של אותם גנים באוכלוסיות שפגעו מהמגיפה, והשוו לשכיחות באזורים שלא נפגעו מהמגיפה. 

מ-245 הגנים שנבדקו אותר רק גן אחד - ששכיחות האללים שלו השתנתה בעקבות המגיפה. גן זה מקודד לציטוקין המכונה ERAP2. לגן הזה גירסה רגילה (מלאה) וגירסה מוטנטית (מקוצרת), ששתיהן נובעות  משיחבור שונה של הגן המקורי. גן זה התברר כבעל משמעות חשובה בשרידות של  החולים  במגיפה. הגרסה המלאה של הגן, איפשרה לתאים הבלעניים של מערכת החיסון - למקרופגים, בתנאי מעבדה, לבלוע ביעילות רבה יותר את חיידקי Yersinia pestis, הגורמים למחלה,  בהשוואה לגרסה המקוצרת של הגן. 

החוקרים הסיקו שהמגיפה עשתה סלקציה חיובית לנשאי הגן המלא (הטרוזיגוטים והומוזיגוטים), כי היא קטלה יותר את ההומוזיגוטים לגן המקוצר. החוקרים העריכו את סיכויי נשאי הגן המלא לשרוד הדבקה בחיידק  ב-40 אחוזים יותר יחסית להומוזיגוטים לגן המקוצר. כלומר - כל עוד המגיפה המתרחשת יש עלייה בתדירות של הגן המלא.  אבל מה קורה בין המגיפות. למה השכיחות חוזרת לרמה המקורית?

מסתבר שכיום, הגרסה המלאה של הגן ל-ERAP2 קשורה בצורה מובהקת לתחלואה במחלות אוטואימוניות, כדלקת פרקים שגרונית, זאבת,  קרוהן ומחלות נוספות.

כל עוד המגיפה נמשכת, הברירה החיובית על הגירסה המלאה של הגן גורמת לעלייה בשכיחותו. אך מה קורה כשהמגיפה דועכת, האם המחלות האוטואימיוניות, בהן לוקים השורדים וצאצאיהם מקטינות את מספר הצאצאים של נשאי הגן המלא, ושכיחותו יורדת...  או שצריך לחפש סיבה אחרת. 

והעיקר שנהיה בריאים...

לקריאה נוספת

המאמר - מ-Nature - פורסם ב-19 באוקטובר 2022

המגפות השחורות ששינו את ההיסטוריה