חיידק או נגיף

ההבדל הגדול בין חד-תא לישות ביולוגית (טפילה)

החורף כבר ממשמש ובא ואיתו מחלות זיהומיות רבות הנגרמות על-ידי מיקרואורגניזמים, רובם נגיפים או חיידקים. בעיתונות היומית ובאינטרנט מרבים לבלבל ביניהם ואפשר למצוא דיווחים רבים על "נגיפי שחפת", או "חיידקי שפעת" (דיווחים שגויים כמובן). גם הבלוג עוסק לעתים בחיידקים ולעתים בנגיפים. הבה נעשה קצת סדר, כך שבסופו של דבר נוכל גם להבין מדוע תרופות אנטיביוטיות מסייעות בהתגברות על שחפת, דלקת גרון חיידקית (אנגינה) וקרמת (דיפטריה) אך אינן משפיעות על מחלות כמו שפעת, כלבת וחצבת, שלהן גורמים נגיפים.

חיידקים הם תאים

היחידה הבסיסית של החיים, כפי שאנו מכירים אותם מכדור הארץ היא תא. כל היצורים המוכרים לנו, מהחיידק הקטן ביותר ועד ללווייתן הכחול או לעץ הסקוויה הענק - כולם מורכבים מתא אחד לפחות. חיידקים (וגם יצורים אחרים שאינם חיידקים, כפטריות ופרוטיסטים) הם יצורים חד תאיים, המתרבים על-ידי גדילת התא וחלוקתו לשניים, כששני הצאצאים זהים במטענם הגנטי ובצורתם הכללית לתא ההורה. החיידקים נבדלים מהתאים האחרים בפרטים ביוכימיים רבים, שלא נפרטם כאן, אך מבחינה מורפולוגית בולטים החיידקים בהיעדר גרעין וברמת מידור קטנה יחסית לתאים האיקריוטיים (בעלי הגרעין).

למעלה מ-7000 מיני חיידקים (כאחוז עד שניים ממה שקיים כנראה על פני הכוכב שלנו) מוכרים היום למדע. מתוכם, רק כ-100 יכולים לגרום למחלה באנשים בריאים (כלומר - הם פתוגנים, pathogens) ועוד לכ-200 אחרים יש יכולת לגרום למחלה משנית במאכסן שמצבו הבריאותי אינו תקין מסיבות אחרות (סתגלנים, opportunists).

החיידקים מאכלסים כל מקום ואתר בכוכב הכחול שלנו. הם נמצאים גם במקומות שבהם לא מתקיימים יצורים חיים אחרים. החיידקים מאפשרים את קיום החיים על פני כדור הארץ והם נמצאים בבסיסן של כל שרשרות המזון המוכרות לנו.

חיידקים רבים מאכלסים יצורים גדולים יותר ובלעדיהם לא יוכל אותו יצור להתקיים (וראו "לקריאה נוספת"). מיעוטם חייבים להתקיים בתוך תאים אחרים, גדולים יותר, כדי להתקיים ולהתרבות. חיידקים אלה הם טפילים תוך תאיים מחוייבים (obligatory). דוגמה לחיידקים טפילים כאלה הם חיידקי ה-Rickettsia, הגורמים בין היתר למחלות הטיפוס ולקדחת הכתמים (המכונה גם טיפוס הבהרות); חיידקי Mycobacterium leprae, הגורמים לצרעת; וסלילוני Treponema ממינים שונים, הגורמים בין היתר לעגבת (Syphilis) ולמחלת העור הטרופית פטלת (Yaws). "חובת הטפילות" נובעת מ"אובדן" של גנים המקודדים יכולות מטבוליות הכרחיות לקיום, והשלמת יכולות אלה נעשית באמצעות התא המאכסן.

חיידק Escherichia coli מזן הגורם למחלת מעיים (ETEC) במיקרוסקופ אלקטרונים סורק
מקור התמונה וצילום: CDC/Janice Haney Carr

חיידקי Escherichia coli מזן קטלני יחסית, O157:H7, במיקרוסקופ אלקטרונים סורק
מקור - CDC/ National Escherichia, Shigella, Vibrio Reference Unit at CDC
צילום: Janice Haney Carr

שתי קבוצות ראשיות של חיידקים

תורת המיון (טקסונומיה) העדכנית, שהתבססה ב-30 השנים האחרונות, מבדילה בין שתי קבוצות חיידקים: חיידקים (Bacteria) וארכאונים (חיידקים קדומים, Archaea). אין ארכאונים גורמי מחלות; הם מוכּרים כמאכלסים של הימות המלוחות, וכיצרני מתאן - המתאנוגנים, החיים במעמקי הביצות ובדרכי העיכול של יצורים רבים (וגם עליהם הרחבנו כאן בעבר). החיידקים, לעומתם, דווקא גורמי המחלות שבהם, שהם מיעוט שולי, הם אלה המפורסמים יותר. לאחרונה הצטרפו לתודעה הקולקטיבית שלנו גם החיידקים הפרוביוטיים, שבמקרים מסוימים עוזרים לנו להתגבר על גורמי המחלות.

חיידקי Streptococcus pneumoniae במיקרוסקופ אלקטרונים סורק
מקור התמונה: CDC/Dr. Richard Facklam צילום: Janice Haney Carr

חיידקי Staphylococcus aureus- זן עמיד לוונקומיצין
מקור: CDC/ Matthew J. Arduino, DRPH, צילום: Janice Haney Carr

במקביל לשתי הקבוצות של יצורים הבנויים מתאים חסרי גרעין אלה (פרוקריוטים, prokaryotes), החיידקים והארכאונים, קיימים יצורים חיים שתאיהם איקריוטיים (בעלי גרעין, Eukaryotes או Eucarya). תאים איקריוטיים לרוב גדולים יותר, והם תאי האצות, הפטריות, הפרוטוזואונים, וכל היצורים הרב תאיים המוכרים לנו. שני מרכיבים חשובים במבנהו של התא האיקריוטי ובמטבוליזם שלו, המיטוכונדריונים (בכל סוגי התאים), והכלורופלסטים (בתאי האצות והצמחים העילאיים) מקורם בתאי חיידקים.

לכאורה, התא האיקריוטי אינו רלוונטי לכאן, אך הוא מוזכר בכל זאת בשל יכולתם של הנגיפים להדביקו ולהתרבות בו, כמו בשני סוגי התאים האחרים.

טפילים מוחלטים: הנגיפים

בניגוד לרוב המוחלט של החיידקים, כל הנגיפים (viruses) הם טפילים תוך תאיים, והם זקוקים לתא מאכסן מאלה שהזכרנו כדי שיוכלו להתרבות. נגיף אינו תא, אלא חומר תורשתי - DNA או RNA - שעטוף בקופסית (capsid) חלבונית, איקוזהדרית (פאון משוכלל, שמתקרב לצורה כדורית - נגיפי AIDS או פפילומה למשל) או גלילית (נגיפי האבולה או מוזאיקת הטבק). יש מהנגיפים שעטופים בקרומית נוספת, ליפידית, שמקורה בתא המאכסן ומשולבים בה חלבונים נגיפיים (למשל נגיפי ההרפס, השפעת וה-AIDS) ולכן הם מכונים נגיפים עטופים, זאת בניגוד לנגיפים הערומים, חסרי מעטפת כזו (למשל נגיפי האָדֶנו, הפפילומה והפוליומה).

נגיפי חיידקים מתרבים בחיידקים, נגיפי ארכאונים בארכאונים ואילו את נגיפי האיקריוטים מחלקים בהתאם למאכסניהם: נגיפי בעלי חיים, נגיפי צמחים, נגיפי חרקים וכדומה.

נגיפי Adenovirus במיקרוסקופ אלקטרונים חודר.
מקור התמונה: CDC/ Dr. G. William Gary, Jr.

כשנגיף מדביק תא מַתאים חודר הנגיף בשלמותו, או ללא המעטפת הליפידית (המתערה בקרומית התא). בכמה מנגיפי החיידקים חודר רק החומר התורשתי לתוך התא המאכסן. אם ההדבקה "מצליחה", וסוג התא המאכסן מאפשר את התרבות הנגיף (תא מתירני - permissive), "זורם" המידע שבגנום הנגיפי לריבוזומים של התא המאכסן ושם מיוצרים החלבונים הנגיפיים. במקביל, ובהתאם לסוג הנגיף, מערכות אנזימתיות תאיות או נגיפיות משכפלות את הגנום הנגיפי במספר עותקים רב. לאחר הרכבת הקופסיות החלבוניות משתלבת בכל אחת מהן מולקולה של חומצת גרעין נגיפית חדשה. בשלב האחרון הנגיף משתחרר מהתא המאכסן, בין אם על-ידי התעטפות בחלקי הקרומית של המאכסן כשהתא נותר חי (כפי שעושים נגיפי השפעת) ובין אם על-ידי הריסתו (ליזיס, lysis) ופריצת הצאצאים החוצה (כפי שעושים מרבית נגיפי החיידקים). אם ההדבקה "מצליחה", אך התא המאכסן אינו מאפשר את התרבות הנגיף בתוכו (תא מגביל, restrictive), עלולה פעילות הנגיף לשנות את תכונות התא ובמקרים מסוימים אף להפוך אותו לסרטני (כמו במקרה של נגיף הפפילומה וסרטן צוואר הרחם).

ויריונים של נגיפי שפעת (ללא המעטפת הליפידית) במיקרוסקופ אלקטרונים חודר.
מקור התמונה: CDC/Frederick A. Murphy, צילום: Cynthia Goldsmith

נגיפי שפעת החזירים הנוכחית במיקרוסקופ אלקטרונים חודר
CDC\ C. S. Goldsmith and A. Balish

מהו הנגיף - יצור חי או דומם?

כדי להחליט אם משהו חי, חייבת להיות הסכמה על הגדרת החיים. הפילוסופים של המדע, שלתחומם שייכת הגדרת החיים, לא הצליחו להגיע להסכמה אם הנגיף הוא חי או "חומר תורשתי עטוף". ההתייחסות הראשונית לנגיפים (בלטינית פירוש המלה virus הוא רעל) היתה כאל הצורה הפשוטה ביותר של החיים. התייחסות זו התבססה על יכולתם להתרבות במעבר ממאכסן למאכסן (וגם לגרום למחלה). שוללי חיותם של הנגיפים מסתמכים על הטענה שיכולת רבייה עצמאית היא אחת התכונות המגדירות יצור חי, טענה השנויה במחלוקת - הנגיף אינו יכול להתרבות עצמאית שכן הוא חייב מאכסן, שהוא כשלעצמו יצור חי. האם אפשר לייחס לידה ומוות, שני מושגים אחרים שמאפיינים חיים, לנגיפים? קשה לייחס אותם גם לחלק מהחיידקים, שאין חולק שהם יצורים חיים. גם הכימיה מסייעת לשוללים, שכן אפשר לגבש נגיפים כמו שמגבשים כימיקלים אחרים, ללא פגיעה בתפקודם. אי אפשר לגבש תאים ללא פגיעה בלתי הפיכה בהם.

ללא קשר לעמדתנו בנושא, הנגיפים הם ישויות ביולוגיות חשובות מאוד. מלבד היותם גורמי מחלות, יש להם תפקיד חשוב באבולוציה של כל היצורים החיים שאנו מכירים.

כיצד אפשר להבחין בין חיידקים לנגיפים?

כמובן שמחקר מעמיק על כל יצור (או ישות...) ייתן לנו תשובה מדויקת. אך האם יש בידינו כלים "פשוטים" יחסית להבחנה בין חיידק לנגיף?

האם גודל יכול להבדיל ביניהם? 0.5 מיקרומטר (500 ננומטר) עד 5 מיקרומטר - זהו גודלם של מרבית החיידקים. אך יש גם חיידקים קטנים (כ-300 ננומטר - Chlamydia, Rickettsia ו-Mycoplasma) וגדולים (עד 700 מיקרומטר = 0.7 מילימטר, למשל חיידקי הגופרית הזוהרים, Thiomargarita namibiensis, שאותם אפשר לראות ללא אמצעי עזר).

350-20 ננומטרים - זה טווח הגדלים שהיה מקובל לייחס לנגיפים עד לפני כעשור. ואולם מאז התגלו נגיפי הענק (mimiviruses ואחרים) שקוטרם בין 800 ננומטרים לכ-1500 ננומטרים (וראו לקריאה נוספת). מכאן, שבין 300 לכ-1500 ננומטר קיימת חפיפה בין שתי הקבוצות, והגודל אינו מכריע.

לכן, נשתמש לאבחנה בשני הבדלים ביוכימיים חשובים בין תאים בכלל (ביניהם החיידקים) ובין נגיפים:

1. בנגיפים יש חומצת גרעין מסוג אחד בלבד, DNA או RNA. לעומתם, בתאים יש שני סוגים: DNA כחומר התורשתי ו-RNA, המשמש בין היתר כחומר מתווך בסינתזת החלבונים וכמרכיב של הריבוזומים.
2. נגיפים אינם מסנתזים חלבונים - הריבוזומים של התא המאכסן הם המבצעים את הסינתזה.

אם קיימים DNA, RNA וריבוזומים - מדובר בחיידקים. אם קיימת חומצת גרעין מסוג אחד בלבד וחסרים ריבוזומים - מדובר בנגיף.

אנטיביוטיקה ושאר תרופות

תאי חיידקים שונים מִתאים איקריוטיים. שוני זה מאפשר שימוש בחומרים אנטיביוטיים נוגדי חיידקים אם אתר המטרה של חומרים אלה בתא החיידקי, שונה מזה של התא האיקריוטי או לא קיים. במקרה כזה יפגע החומר האנטיביוטי רק בתאי החיידקים, ולא בתאים האיקריוטיים של התא המאכסן.

• פניצילינים (Penicillins), צפלוספורינים (Cephalosporins) וונקומיצין (Vancomycin) מפריעים לסינתזת דופן החיידק, הבנויה מפפטידוגליקן. מרבית התאים האיקריוטיים חסרי דופן, וכשיש דופן תא (בפטריות ובצמחים), היא אינה בנויה מפפטידוגליקן.
• ריפמיצין (Rifamycin) מפריע לפעילות פולימרז ה-RNA החיידקי, אך לא למקבילו האיקריוטי.
• טטרציקלינים (Tetracyclines), אריתרומיצין (Erythromycin), סטרפטומיצין (Streptomycin) וכלורמפניקול (Chloramphenicol), פוגעים בסינתזת חלבונים בתאי חיידקים בלבד. ריכוזים שגרתיים של האנטיביוטים מגיעים לחיידקים הנמצאים במחזור הדם ובחללים הבין-תאיים. מינון גבוה מדי של התרופות הנ"ל, אם יגרום לחדירתן לתוך התאים האיקריוטיים, יפגע גם בפעילות המיטוכונדריונים (שהם במקורם חיידקים...).

לעומת האפשרות לשבש את פעילות החיידקים, המטבוליזם הנגיפי מסתמך ברובו על המטבוליזם של התא המאכסן. מכיוון שכך, כמעט אין אפשרות להשתמש בתרופות נגד הנגיפים, כי תרופות כאלה בעצם ישבשו את המטבוליזם של התא המאכסן ושל התאים האחרים בגוף המאכסן שאינם מודבקים.

תרופות נוגדות נגיפים פועלות על תכוניות ייחודיות לנגיפים (כמו חדירה לתא והשלת המעטפת החלבונית) ועל פעילויות אנזימיתיות מסוימות בנגיפים מורכבים, שיש להן מקבילות בתא המאכסן שאינה בשימוש הנגיף. התרופות לרוב ייחודיות לנגיפים מסוימים, או לקבוצה של נגיפים, בניגוד לתרופות האנטיביוטיות והאחרות שנוגדות חיידקים, שפוגעות בקבוצות גדולות של חיידקים (גם הטובים) ללא הבחנה.

התרופות אמנטדין (Amantadine) ורימנטדין (Rimantadine), מנטרלות את תפקוד חלבוני הקופסית החלבונית של נגיפי השפעת, ש"משחררים" מהקופסית את חומצת הגרעין (תהליך ה"השלה"). משתמשים בהם רק במקרים קשים. נגיפי שפעת החזירים הנוכחית עמידים כלפיהן. Oseltamivir, (המכונה Tamiflu), ו-Zanamivir (המכונה Relenza) - הדומות במבנן לקולטנים של נגיפי השפעת בתא המאכסן, מעכבות את פעילות האנזים הנגיפי Neuraminidase, שנצמד אליהן, במקום לקולטנים התאיים ובכך נשארים הצמדנים של הנגיפים החדשים שנוצרו צמודים לקולטנים של התא המאכסן, ולא מתאפשרת יציאת נגיפי השפעת מהתא ונמנעים מחזורי הדבקה נוספים. חלק מנגיפי השפעת עמידים גם לתרופות אלה.

בנגיפים המשתמשים בפולימרז DNA נגיפי ולא בפולימרז תאי, המאפשר להם להתרבות מחוץ לגרעין, משתמשים באנלוגים של נוקלאוטידים, שהם בעלי זיקה גבוהה לפולימרז ה-DNA הנגיפי, וזיקה נמוכה לפולימרז התאי. אנלוגים אלה מפריעים רק להכפלת ה-DNA הנגיפי: Acyclovir, אנלוג של גואנין, מסייע בהפחתת התסמינים של נגיפי ההרפס; Zidovudine, אנלוג של תימידין המוכר גם כ-AZT, מעכב התרבות של נגיפי HIV (הגורמים ל-AIDS). Lamivudine, אנלוג של ציטידין, אושר לטיפול נגד נגיפי צהבת (Hepatitis) מסוג B, ונגד נגיפי ה-AIDS. למרות זיקתם הנמוכה לפולימרז התאי, הכפלת ה-DNA בתאי המאכסן עלולה להיפגע במידת מה. פגיעה זו נסבלת בבני אדם בוגרים וניתן להתאושש ממנה. אך בנשים בהריון האנלוגים עלולים להגיע לעובר ולפגוע בהתפתחותו.

Fomivirsen, תרופה מסוג אחר, פותחה כנגד הנגיף CMV (Cytomegalovirus). זו מולקולת RNA חד גדילי, הנצמדת לאחת ממולקולות ה-RNA שליח של נגיף זה ובשל כך נמנע ייצור החלבון הנגיפי.

ומה במעבדה? הבדלים מעשיים בעבודה עם חיידקים ונגיפים

אפשר לגדל חיידקים רבים מבין המוכרים לנו במעבדה על מצע גידול מלאכותי שמורכב מתמיסה המכילה מלחים ומקורות פחמן ואנרגיה. חיידקים אחרים, "מפונקים" יותר, צריכים שיהיו במצע המזון חומרים מורכבים יותר כחומצות אמינו, נוקליאוטידים, חומצות שומן וויטמינים. חיידקים אחרים צורכים תרכובות מיוחדות, המכונות גורמי גידול (growth factor), המגיעות ממקורות מסוימים ורק אם נדע לספק להם אותן, נוכל לגדלם במעבדה. חיידקים שהם טפילים תוך-תאיים נוכל לגדל רק בתוך התאים המאכסנים אותם: כך למשל מגדלים את החיידקים הגורמים לצרעת, Mycobacterium leprae בארמדילים או בכפות רגליהם של עכברים. את חיידקי העגבת, Treponema pallidum, מגדלים בארנבות.

אפשר לגדל נגיפים - שכולם טפילים תוך תאיים, רק בנוכחות תאים מאכסנים: אפשר לגדל נגיפי חיידקים וארכאונים במצעי הגידול שבהם מגדלים את החיידקים או הארכאונים. לגבי נגיפים של תאים איקריוטיים, יש כאלה שמצליחים לגדלם במעבדה על תרבית רקמה שמקורה במאכסן המקורי, או ביצור אחר, דומה לו; ולפעמים מוצאים תחליפים, כמו תאי הקרומים של ביצי תרנגולת. את החיידקים והנגיפים מגדלים במעבדות מחקר לצורך המחקר הבסיסי עליהם. כשמדובר בגורמי מחלות, מפיקים מהם תרכיבי חיסון לצורך התגברות על, או מניעה של המחלה שהם גורמים לה.

חיידקים משמשים גם כמקורות לייצור חומרים המשמשים למטרות אחרות, בין אם טבעיים - שהם יוצרים באופן טבעי, ובין אם כאלה שהוחדרו אליהם בשיטות של הנדסה גנטית. גַבָּנים (יצרני גבינות) משתמשים בתהליכי הייצור שלהם בתרביות של חיידקים (ופטריות) לייצור תוצריהם. אינסולין והורמון גדילה אנושיים מיוצרים בחיידקים שהונדסו גנטית.

נגיפים מהונדסים משמשים גם כנשאים לגנים המיועדים לריפוי מחלות גנטיות.

לסיכום: חיידקים הם תאים בעלי מאפיינים ייחודיים השונים מהתאים "שלנו". נגיפים הם חומר תורשתי עטוף, שיש ויכוח לגבי הגדרתם כיצורים חיים. הנגיפים הם טפילים מוחלטים על תאים. הבדל עקרוני זה גורם לכך, שהטיפול ב"מזיקים" השונים מכל קבוצה הוא שונה. גם נגיפים וגם חיידקים משמשים כלים חשובים במחקר ביולוגי.

לקריאה נוספת:

Mimivirus: הרבה יותר מנגיף, דרור בר-ניר, "גליליאו" 120 (אוגוסט 2008);

אוכלי הצמחים - ממה הם באמת ניזונים?, דרור בר-ניר, "גליליאו" 117 (מאי 2008);

אם אין אני לי חיידקים לי, דרור בר-ניר, "גליליאו" 116 (אפריל 2008);

בקטריופגים: לקטול חיידקים זו ההתמחות שלהם, דרור בר-ניר, "גליליאו" 113 (ינואר 2008);

מתאן: גז חממה, גז קטלני ומקור אנרגיה ירוק, דרור בר-ניר, "גליליאו" 107 (יולי 2007);

על חיידקים והחיים בנוכחות חמצן, דרור בר-ניר, "גליליאו" 103 (מרץ 2007);

פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 134, אוקטובר 2009.