כלבת - לא לכלבים בלבד

אף שאינה מחלה מגפתית, כלבת היא אחת המחלות הקשות המועברות מהחיה לאדם. כיצד זה קורה, וכיצד לטפל במי שנדבק

ב-28 בספטמבר 2009 היה יום הכלבת העולמי השלישי (מסורת מאז 2007), שהתנהל תחת הסיסמה "לעבוד ביחד כדי שמחלת הכלבת תהיה היסטוריה" (Working together to make rabies history). מטרת יום זה היתה הגברת מודעות הציבור למחלה, לסיכונים שבה ולדרכי מניעתה. בישראל התרחש יום זה בסימן עלייה במקרי הכלבת: 32 מקרי כלבת אובחנו בבעלי חיים מתחילת השנה, רובם בצפון הארץ - עלייה ניכרת יחסית לשנים הקודמות (12 ב-2008, 15 ב-2007, ו-9 ב-2006). בעשור הראשון למדינה אירעו 23 מקרי מוות של בני אדם מכלבת. מאז מתו מהמחלה ארבעה אנשים נוספים - שלושה ב-1997 ואחת ב-2004.

מחלת הכלבת

כלבת היא מחלה נגיפית קטלנית וחשוכת מרפא של מערכת העצבים המרכזית, בעיקר במוח, בכל היונקים. התמותה מהמחלה מתקרבת ל-100% (99%-95%). לאחר שמופיעים סימני המחלה אין שום דרך להתגבר עליה. לרוב, נשיכה או שריטה מבעל חיים נגוע בכלבת מעבירות את הנגיף הגורם למחלה, אך יש גם דרכים נוספות. מרגע חדירת הנגיף ועד הגעתו למערכת העצבים המרכזית - שפגיעתו בה היא הגורמת לתסמינים - עשוי לחלוף זמן ארוך למדי. בזמן זה שילוב של הזרקת נוגדנים כנגד הנגיף (חיסון סביל) וחיסון פעיל יכולה למנוע את התפתחות המחלה.

נכון - אין מדובר במחלה מגפתית, וכשהיא מתרחשת מדובר במקרים בודדים פה ושם, אך זו אחת המחלות המפחידות שמלוות אותנו ואת בעלי החיים שסביבנו, משחר ההיסטוריה.

נגיף הכלבת

נגיף הכלבת, Rabies virus, משתייך לסוג Lyssavirus ממשפחת ה-Rhabdoviridae. לסוג משתייכים, מלבד נגיף הכלבת, עוד כמה נגיפים. מדובר בנגיף RNA שלילי (שבו המידע הגנטי ליצור חלבוני הנגיף מקודד על-ידי הגדיל המשלים), עטוף ודמוי קליע, שממדיו 180x75 ננומטר. המעטפת (שמקורה בתא המאכסן) מכילה זיזים חלבוניים של הנגיף. הקופסית החלבונית של הנגיף (הוויריון) מכילה מלבד ה-RNA הנגיפי גם את האנזים לשכפול ותעתוק ה-RNA. טווח המאכסנים של הנגיף רחב וכולל את מרבית היונקים. בבעלי החיים המודבקים הנגיף מתרבה בתאי שריר, בתאים אפיתליליים, ברקמות חיבור ובתאים במערכת העצבים. הנגיף נמצא ברוק, בשתן, בחלב ובלימפה, וכנראה שגם בנוזלי גוף נוספים. במאכסנים אחדים, כולל האדם, הנגיף אינו נמצא בדם החולה. ברוב המאכסנים הנגיף קטלני. יוצאים מן הכלל הם מינים מסוימים של עטלפים שנושאים ומפיצים את הנגיף ללא כל סימני מחלה.

התפתחות המחלה

לאחר ההדבקה בנגיפים דרך פציעה כלשהי - וכנראה שאף דרך מערכת הנשימה - ולאחר מחזור התרבות ראשון בתאי האפיתל או בתאי שריר הסמוכים למקום ההדבקה, מגיעים הנגיפים למערכת העצבים ההיקפית ולמבנים נוספים בגוף (כולל בלוטות ההפרשה השונות). ממערכת העצבים ההיקפית הם "מתקדמים" לכיוון מערכת העצבים המרכזית וכשהם מגיעים אליה מתחילים להופיע סימני המחלה. באדם מדובר לרוב בתקופה שבין עשרה ימים לשנה. הזמן משתנה בהתאם למרחק בין אזור הכניסה של הנגיף ובין המוח (נשיכה בפנים לעומת נשיכה ברגל, למשל), בכמות הנגיפים התחילית ובגורמים נוספים. מוכּר גם מקרה קיצוני אחד של נערה שחלתה שמונה שנים לאחר שננשכה. הסימנים ההתחלתיים אינם ייחודיים, ודומים למחלות נוירולוגיות אחרות: עליית טמפרטורה, כאבי ראש, סחרחורות, בחילות והקאות. בעל החיים נהיה תוקפני, ולפעמים להפך - שקט מדי, פוחד ממים, ריר קצפי מופרש מפיו, מתגלים קשיי בליעה ומתחילות עוויתות. בהמשך מתפתח שיתוק שמוביל למוות. לרוב בעל החיים מת לאחר כ-10 ימים מהופעת סימני המחלה.

תן חשוד כחולה בכלבת בעמק בית שאן, ליד טירת צבי -  היה אפטי לגמרי והתקדם לעבר הרכב
של הצלם ללא כל חשש - סימן מחשיד מאד...

צילום: אביחי רן

ברחבי העולם מדווחים על אלפי מקרים בשנה של בני אדם שנפגעים מהמחלה ומיליונים מקבלים טיפול לאחר מגע או חשד למגע עם בעל חיים נגוע במחלה. אין הדבקה טבעית בין אדם לאדם (אף שתיאורטית זה אפשרי). עד כה תועדו ארבעה מקרי מוות של מושתלים שחלו במחלה ונפטרו ממנה: במושתלים אלה הושתלה קרנית של תורמים שמתו ממחלה נוירולוגית לא מזוהה (ולא אובחנו כחולי כלבת).

בארץ כלבים משוטטים, זאבים, תנים ושועלים הם המאגר העיקרי של הנגיף. יונקי בר אחרים כדביבונים, גיריות, בואשים, קויוטים ועטלפים הם מאגר לנגיף בארצות אחרות.

אטימולוגיה כלבת - מרבית המקרים של כלבת קשורים לכלבים וקרוביהם ממשפחת הכלביים - ומכאן שם המחלה. השם האנגלי Rabies מקורו במלה הלטינית rabere שמשמעותה זועף, משתולל. מקורה של המילה הלטינית הוא כנראה במלה rabhas בשפת הסנקריסט שמשמעותה לנהוג באלימות. מכאן גם שם משפחת הנגיפים בה נכלל גורם המחלה - Rhabdoviridae. ביוונית נקראת המחלה Lyssa או Lytta, שמשמעותן טירוף או השתוללות. מכאן גם שם הסוג בו נכלל הנגיף - Lyssavirus. המחלה בבני אדם נקראה גם hydrophobia - פחד ממים - אחד התסמינים האופייניים לקורבנות המחלה.

המחלה בהיסטוריה

הכלבת מוזכרת לראשונה בכתובים לפני כ-4000 שנה בחוקי אשנונה (Eshnunna - ממלכה עצמאית בתקופה השומרית). שם מפורט הקנס הכספי שבעליו של כלב משוגע צריך לשלם למשפחות האנשים שאותם נשך ושעקב כך מתו: 40 שקלי כסף לאדם חופשי ו-15 שקלי כסף לעבד.

במיתולוגיה היוונית "מונו" שני אלים כאחראים על המחלה - אריסאוס (בנו של אפולו) למניעתה, וארטמיס לריפויה.

הומרוס השווה באיליאדה את הֶקטור לכלב זועם והזכיר שם את סיריוס, כוכב הכלב, שלו יש השפעה קטלנית על בני האדם. הפילוסוף היווני דמוקריטוס הזכיר אותה בכתביו (420 לפנה"ס) כמחלה של כלבים, ואילו אריסטו כתב על כלבים שסובלים משיגעון, הגורם להם לזעוף, ושכל חיה שנשכו חלתה.

במאה הראשונה לספירה תאר קרדנוס הרומאי (Cardanus) את הריר שבפיו של כלב חולה כ-virus (רעל בלטינית; הוא לא ידע עד כמה "צדק"). בן זמנו, הפילוסוף וחוקר הטבע גאיוס פליניוס השני, תיאר את גורם המחלה כ"תולעת מהלשון".

הרופא והאנציקלופדיסט הרומאי צלזוס (Celsus, 25 לפנה"ס עד 50 לספירה) היה הראשון שחקר את המחלה והגיע למסקנה שדי בריר של הכלב החולה כדי לגרום לה. הוא זה שהציע לנקות את הפצע היטב ואף לצרוב אותו - הטיפול שנשאר במשך כ-1800 שנה אחריו (ולרוב לא עזר).

התפרצויות רבות של כלבת תוארו באלפיים השנים האחרונות, בעיקר ברחבי אירופה ואסיה המערבית. התיאור הראשון של כלבת בעולם החדש היה בתקופת הפלישה הספרדית (~1500) - אז תיאר אחד הבישופים הספרדים חיות קטנות (כנראה ערפדים - עטלפים מוצצי דם) הנושכות את החיילים באצבעותיהם כשהם ישנים וגורמות למותם. מאז היו דיווחים רבים נוספים. ב-1789 תועד בורסקאי מניו-יורק שפשט עור של פרה נגועה ומת בשל כך.

בתחילת המאה ה-18 החלו להופיע במרכז אירופה ובבלקן הסיפורים והאגדות על הערפדים מוצצי הדם. על בסיס האגדות האלה נבנתה הדמות הבדיונית דרקולה, שבדיעבד הותאמה לה גם הדמות ההיסטורית (ולאד המשפד). יש הסוברים שלתסמינים של הכלבת (ההזיות והפחד מהמים ומהאור) ודרכי העברתה  - הנשיכות - בעיקר על ידי זאבים, שהיו אז יותר נפוצים מהיום. יש חלק נכבד בהתפתחות אגדות אלה.

מחקר ממשי על מחלת הכלבת החל בתחילת המאה ה-19. ב-1804 פרסם החוקר הגרמני ג'ורג זינקה (Zinke) את מחקריו על המחלה בספרון, ובעקבותיו הלכו גם חוקרים נוספים.

פריצת הדרך המשמעותית בטיפול בכלבת היתה ב-1881 במחקרם המשותף של אמיל רו (Roux) ולואי פסטר (Pasteur). במחקר זה הם פיתחו חיסון נגד כלבת על-ידי ייבוש מוחות שדרה של ארנבות חולות, הזרקתם לכלבים והדבקתם המכוונת במחלה. הודות להזרקה היו הכלבים מחוסנים בפניה. מחקרם של רו ופסטר הגיע לשיאו ב-6 ביולי 1885, כאשר הגיע אליהם ג'וזף מייסטר (Joseph Meister), ילד בן 9 שננשך על-ידי כלב חולה. פסטר הזריק לו את החיסון שפיתח - 13 זריקות במרווחי זמן ביניהן, והילד ניצל. שלושה חודשים אחר-כך חוסן גם ז'אן-בפטיסט ז'ופיל (Jupille) בן ה-15 שניצל גם הוא. החיסון פתח עידן חדש ביחסי בני האדם עם המחלה הנוראית הזו.

ב-1953 התגלה לראשונה שעטלפים יכולים להיות נשאים של הנגיף. בהמשך הסתבר ששהייה במערות שבהן יש עומס כבד של הפרשות עטלפים יכולה גם היא לגרום להופעת המחלה, אף ללא מגע פיזי עם העטלפים.

אבחון המחלה :

אפשר לזהות בבירור שמדובר במחלת הכלבת, אם בניתוח שלאחר המוות מוצאים ברקמת המוח את גופיפי נֵגרי (Negri bodies, על שם החוקר שגילה אותם, Adelchi Negri). גופיפים אלה הם למעשה צברים של הנגיפים בציטופלזמה של התאים, והם נצפים בכ-80% מהמקרים.

צביעה והתבוננות במיקרוסקופ בחתך במוח של חולה כלבת. הנקודות השחורות הן גופיפי נגרי.
מקור: CDC/Dr. Daniel P. Perl

אפשרות אחרת, כשבעל החיים עדיין חי, היא הזרקת הרוק שלו למוח של עכברים. אם זו כלבת, מתפתחים בהם בתוך ימים ספורים שיתוק בגפיים, דלקת מוח ומוות.

אפשרות נוספת היא הדבקה של תרביות תאים מתאימות בנוזלי גוף של החיה החשודה ולאחר זמן וזיהוי הנגיף על-ידי נוגדנים יחודיים.

פרוטוקול מילווקי: ריפוי חולי כלבת? באוקטובר 2004 החלה הנערה בת ה-15 ג'ינה גיז (Jeanna Giese) לגלות סימנים של כלבת, כחודש לאחר שעטלף נשך אותה באצבעה. הסימנים לא זכו להתייחסות מיוחדת, ורק חמישה ימים לאחר התפתחות הסימנים היא הובהלה לבית החולים לילדים של מילווקי. שם החליטו הרופאים, בראשות ד"ר רודני ווילובי (Willoughby) לנסות ולהצילה על-ידי הרדמתה לתקופה ממושכת ומתן קוקטייל של תרופות אנטי נגיפיות. הרעיון של ההרדמה התבסס על המחשבה שהנגיף גורם בעיקר לשיבוש הפעילות של המוח, ומה שלמעשה הורג את החולה הן הפקודות השגויות של המוח שמשבשות את פעילותם של איברים חיוניים אחרים. עצירת הפעילות של המוח בשל ההרדמה עשויה למנוע מקצת מהנזקים ולמערכת החיסון יהיה עוד זמן להתמודד עם הנגיף. הטיפול החריג אכן הצליח, ולאחר 76 ימי אשפוז שוחררה ג'ינה מבית החולים בחיים ובמצב סביר, אך עם נזקים נוירולוגיים. לאחר כשנה של טיפולים משקמים מאומצים היא התגברה על מרבית הנזקים. הטיפול החריג, שכונה מאז "הפרוטוקול של מילווקי" (Milwaukee protocol) הצליח להציל מאז עוד שני חולי כלבת שהאחרון שבהם, בראשית 2009, יצא מבית החולים ללא נזק נוירולוגי מובחן. הטיפול נכשל בשישה חולים נוספים. האם הטיפול אכן היה מוצלח כל כך? או אולי נגיפי הכלבת שתקפו את שלושת הניצולים היו חלשים יותר? עדיין אין תשובות מדויקות, אבל יש תקווה...

חיסונים המונעים את מחלת הכלבת בבני אדם

החיסון שפסטר ורו יצרו היה בעצם חיסון בנגיפים מוחלשים, שהוחלשו בגלל ייבוש, במשך 10-5 ימים, של מוח השדרה המכיל אותם. החיסון הוזרק ב-13 מנות במרווחי זמן קבועים. הדורות הבאים של החיסונים היו נגיפים לא פעילים (inactivated) המכונים גם "מומתים" (killed). אי הפעילות הושגה באמצעות טיפול בנגיפים שבודדו ממוחות של חיות שמתו מהמחלה, בקרינת UV או בחומרים כימיים, כגון פֶנול. לחיסונים אלה היתה תופעת לוואי, לרוב קטלנית: פגיעה במיילין (demyelination) של מערכת העצבים, שהתרחשה במחוסן אחד מתוך 3000. במדינות המתפתחות עדיין משתמשים בחיסונים אלה, אך יעילותם פחותה מהחיסונים המודרניים.

ארבעה תרכיבי חיסון עיקריים ניתנים היום לבני אדם שבאו במגע "בעייתי" עם חיות נגועות או חשודות כנגועות בכלבת, בצפון אמריקה ובאירופה וכן בישראל. התרכיבים כוללים נגיפים מומתים שנקצרים מתרביות מודבקות של תאי אדם (Human diploid cell vaccines - HDCV), תאי גונון ירוק (PVRV - Purified Vero Rabies Vaccine), תאי עובר תרנגולת (Rabipur) או תאי עובר של ברווז (Purified duck embryo vaccine). לתרכיבים אלה הרבה פחות תופעות לוואי מהתרכיבים המבוססים על מוחות, אך מחירם היקר יחסית של החיסונים מתרבית מונע את השימוש בהם במדינות המתפתחות.

וטרינרים, עובדי מעבדה ועובדים אחרים הנמצאים בסיכון למגע עם חיות חולות מקבלים חיסון מונע ראשוני הכולל שלוש מנות של HDCV בהפרשים של שבוע ושלושה או ארבעה שבועות מהחיסון הראשון, ולאחר מכן מחדשים את החיסון אחת לשנתיים.

בעשור האחרון דווח על תרכיב DNA ניסיוני כנגד כלבת שנוסה בהצלחה על שמונה קופים בתנאי מעבדה. תרכיב DNA אמור להיות זול מאוד יחסית לשאר האפשרויות (ראו מסגרת) והוא אינו דורש שמירה בקירור. תרכיב זה עדיין לא נוסה בתנאי שדה, אך כבר עכשיו ברור שישמש רק לחיסון מראש ולא לאחר פגיעה.

לאחר שאדם ננשך על-ידי בעל חיים נגוע או חשוד כנגוע במחלה מחטאים את פצע הנשיכה ומזריקים לאדם הן נוגדנים (שהופקו מדמם של אנשים שחוסנו בחיסון פעיל - Human Rabies Immune Globulin) כנגד הנגיף, והן חיסון פעיל. בישראל משתמשים ב-Rabipur המחולק לחמש מנות שניתנות ביום התחלת הטיפול (עם הנוגדנים), 3, 7, 14 ו-28 ימים אחר כך.

סוגי חיסונים כנגד מחלות נגיפיות נגיף חי מוחלש: נגיף שיכול להתרבות בתאי המאכסן, אך לא באותה יעילות כמו הנגיף המקורי. נגיף לא פעיל ("מומת"): נגיף קטלני במקורו שאיבד את יכולתו להתרבות בתאי המאכסן, עקב טיפול במעבדה - קרינת UV או חומרים כימיים - ובעצם מתפקד רק כאימונוגן. אנטיגנים (אנגדים) נגיפיים: חלבוני מעטפת נגיפיים מבודדים, או משובטים בנגיף אחר, בחיידק או בצמח. תרכיב DNA: הזרקה ישירה לשריר או לדם של פלסמידים שבהם משובטים קטעי DNA של נגיף כנגדו צריך לחסן. ה-DNA נקלט על-ידי תאי מערכת החיסון, שם מיוצרים ממנו חלבונים נגיפיים.

חיסון חיות הבר

אמצעי נוסף, שאף עזר להכחיד את המחלה מאזורים מסוימים ומבודדים יחסית, הוא נגיף Vaccinia (הנגיף שאתו חיסנו כנגד מחלת האבעבועות השחורות) מהונדס, שבמעטפת החיצונית שלו מבוטא אחד החלבונים של נגיף הכלבת (V-RG: vaccinia rabies glycoprotein). נגיף מהונדס זה נמצא בשימוש מ-1983 והוא ניתן בהאכלה. אפשר לפזר בשטחים נרחבים ובשיטות שונות, גם מהאוויר, פיתיונות המכילים אותו (ראשי תרנגולות או "עוגיות בונזו" או כל מאכל אחר...) וכך לחסן את מרבית אוכלוסיית חיות הבר.

במדינת ישראל אכן השתמשו בשיטה זו, אך אין היא יעילה מאחר שהמדינות השכנות אינן פועלות באותה צורה והנגיף ממשיך וחודר לארץ עם חיות נגועות.

חיסון חיות הבית

כלבים, חתולים וחיות בית ומשק אחרות, עשויים להיות "מתווכים" בהעברת המחלה אלינו מחיות בר או מחיות משוטטות נשאיות או נגועות במחלה. לכן יש חשיבות רבה בחיסון אוכלוסיה זו והיא נעשית במדינות רבות ומגובה בחקיקה. את כל הכלבים בארץ חובה לחסן אחת לשנה בתרכיב של נגיפים מומתים - Rabisin. כמו כן מחסנים בתרכיב גם חלק מהחתולים וחיות בפינות חי וגני חיות.

סיכום

אף שהיקף התחלואה בכלבת קטן יחסית למחלות אחרות זו מחלה נוראה ומפחידה, שעם מודעות, רצון ומשאבים אפשר לצמצם את התחלואה ממנה במידה ניכרת ואף להיפטר ממנה לחלוטין באזורים שבהם אין עטלפים נשאים.

חשוב להקפיד ולחסן את חיות המחמד שלנו, ובכל מקרה של התקלות עם חיה שבריאותה חשודה, או שאין אפשרות לעקוב אחר מצבה, יש לפנות לטיפול מידי.

לקריאה נוספת:

עולם חופשי מכלבת

 פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 135, נובמבר 2009. עודכן.