הרעלן החיידקי שבגללו לא כדאי לאכול דגי נפוחית, תולעים פטישיות או יצורים רעילים אחרים.

בתחילת יוני 2022 דווח על גבר שאושפז בבית החולים כרמל עם קשיי נשימה, לאחר שמצא דג מת על החוף והחליט לטעום ממנו. למזלו, הוא צילם את הדג - וזה מה שאיפשר לרופאים לזהות שמדובר בדג לגינון נודד (Lagocephalus spadiceus) המכונה גם נפוחית (או אבו נפחא). זה דג שמאד לא כדאי לאכול אותו כי הוא מאד רעיל. הרעלן הקטלני שבו הוא טטרודוטוקסין. לאחר ארבעה ימים בטיפול נמרץ הצליחו הרופאים להצילו. 

דג הנפוחית שנאסף ונאכל בחוף הכרמל
צילם (ואכל):  משה כהן

גם בדצמבר 2021 ארע מקרה דומה בהונג-קונג - שם גבר בן 57 אכל דג ממין אחר של נפוחית, גם אותו הצליחו להציל. ובארץ במאי 2009 דווח על זוג מקריית-ים שאכל נפוחית. הזוג אושפז במצב קשה בבית החולים רמב"ם בחיפה; למרבה המזל הצליחו שני בני הזוג להתאושש ולהחלים. גם בפברואר 2007 דווח על בני זוג חיפאים שדגו "אבו-נפחא" ואכלו את כבדו. מערכת העצבים שלהם נפגעה, אך היות שהכמות שאכלו היתה קטנה יחסית הם התאוששו מהר והחלימו.

ביוני 2022 אותרה גם במחוז Green שבארקנסו שבארצות הברית "התפרצות" של תולעת ראש פטיש (מהסוג Biphalum) שגם היא מכילה את הרעלן ומאד לא מומלץ לאכול אותה. 

בפברואר 2022, באוסטרליה, אישה צילמה את עצמה לטיקטוק מחזיקה תמנון רעיל, גם הוא עם טטרודוטוקסין. היא לא נפגעה. 

התמנון הרעיל מאוסטרליה
katapilla/TikTok

קצת היסטוריה

ב-1774, בקלדוניה החדשה, דיווח הספן הנודע ג'יימס קוק (Cook), על אכילת דג טרופי (נפוחית?) ביחד עם חוקר הטבע יוהן פורסטר (Forster), ובנו. את השאריות הם נתנו לחזירים. שלושתם סבלו מהרעלה קלה והקיאו את ארוחתם, מה שכנראה שהציל אותם. הם החלימו לאחר ארבעה ימים, אחד החזירים מת תוך יום. ב-1845, שני ספנים מספינה הולנדית סמוך לכף התקווה הטובה אכלו נפוחית ומתו, לפי דיווחי רופא הספינה, בתוך כ-20 דקות.

זהירות: דגים רעילים

הסוג לגינון שייך למשפחת הנפוחיתיים (Tetraodontidae), והוא מכיל רעלן קטלני המכונה טטרודוטוקסין (ראו מסגרת). ביפן (וגם במקומות אחרים) מוכרים דגים אחרים ממשפחה זו, בעיקר מהסוג Takifugu, אך גם מסוגים אחרים, המכונים פוּגוּ., הנחשבים למעדן ביפן.  עד שנת 1983, הורעלו יפן, מדי שנה, בין 30 ל-100 סועדי פוגו וכרבע מהם מתו. מאז מותר להכין פוגו רק ב-1500 מסעדות מתמחות שבהן טבחים בעלי רישיון מיוחד, שעברו הכשרה של כשנתיים. טבחים אלה מיומנים בהוצאה זהירה של האיברים הרעילים (עור, אברי מין, כבד ומערכת העיכול) מגופו של הדג, ומוודאים שתכולתם הרעילה לא התפזרה על שאר החלקים.  

המבנה הכימי של טטרודוטוקסין

טטרודוטוקסין

הטטרודוקסין הוא אחד הרעלנים המסוכנים ביותר בטבע, רעיל פי 100 מציאניד. הכמות הקטלנית למחצית אוכלוסיית עכברים (LD50), דרך הפה, היא 334 מיקרוגרם לק"ג. מעריכים שהכמות המקבילה לאדם דומה, כך ש-25 מ"ג של ה-TTX יכולה לקטול אדם שמשקלו כ-75 ק"ג. בהזרקה, הכמות הדרושה קטנה פי 40, וכמות הקטנה מ-1 מיליגרם יכולה לקטול אדם בוגר.

ב-1884 בודד יושיזומי טהרה (Tahara), מהמכון הלאומי למדעי ההיגיינה ביפן, את הרעלן משחלות של נפוחית, וב-1894 הוא קבע שאינו חלבון (ולכן לא נהרס בחימום) ואינו אלקלואיד. ב-1909 הוא כינה את הרעלן טטרודוטוקסין (TTX - tetrodotoxin), על שם הסדרה הכוללת את הדגים שמהם בוּדד (Tetraodontiformes).

ב-1960 מצא טושיו נרהשי (Narahashi), מאוניברסיטת דיוק, שהטטרודוטוקסין חוסם את מעבר פוטנציאל הפעולה בסיבי העצב על-ידי חסימת תעלות הנתרן המופעלות על-ידי שינוי המתח החשמלי בממברנות של תאי העצב. אין היום נוגד לרעלן (antidot). את המבנה של ה-TTX פענחו במקביל קבוצה אמריקנית ושתי קבוצות יפניות ב-1964. 

בשנים האחרונות, בגלל הקפדה על הכללים, ירדה הכמות השנתית של המורעלים למתחת ל-60, ומספר המתים ירד לכמויות חד ספרתיות, רובם בגלל טיפול לא מקצועי של דגים אלה בבתים פרטיים, ורק מיעוטם מ"פספוסים" של הטבחים המקצועיים. עד היום, החוק ביפן אוסר על המשפחת הקיסרית לאכול פוגו.

מלבד יפן, אפשר להתקל בהרעלות טטרודוטוקסין גם בהאיטי, בה משתמשים ב"אבקת זומבים" (zombie powder) בטקסי וודו מסורתיים, ובין יתר המרכיבים הרעילים היא מכילה גם דגי נפוחית טחונים.

כמות הנפגעים הגדולה ביפן איפשרה להכיר היטב את תוצאות ההרעלה: כ-180-20 דקות לאחר אכילת הפוגו מאבד הנפגע תחושה בשפתיים ובלשון. אחר כך אובדת התחושה בפנים ובקצוות הגפיים. כאבי ראש, כאבי בטן, הקאות ושלשולים מאפיינים את השלב הבא. קשיים בתנועה וביכולת הדיבור מתפתחים לקוצר נשימה, כיחלון, וירידה משמעותית בלחץ הדם. השיתוק מתפשט, לעתים יש עוויתות, הפרעה בקצב הלב ובפעילות המוח. הנפגע נשאר בהכרה מלאה עד סמוך מאוד למותו, לרוב ארבע עד שש שעות מהאכילה (אם כי תועדו מקרים בין 20 דקות לשמונה שעות).

בדגים, כאמור, נמצא הטטרודוטוקסין באיברי המין, בכבד, במעיים ובעור, צריכת כמות קטנה מאוד ממנו עלולה להיות קטלנית.

גם במשפחות נוספות של דגים: "דגי הבלון" (Diodontidae) קיימים כמה מינים של "דגי-דורבן" (porcupine fish - בגלל הקוצים הארוכים שלהם; לפעמים מכונים גם קיפודג), שגם הם מכילים את ה-TTX.

התוכינונים (parrotfish ממשפחת ה-Scaridae) ומשפחת דגי הגובי (Gobiidae).

הדגים הרעילים עצמם חייבים להיות עמידים לרעלן. בנפוחיות, העמידות לטטרודוטוקסין נובעת ממוטציה נקודתית, המשנה חומצה אמינית אחת בחלבון הבונה את תעלית הנתרן. שינוי זה מונע קשירה של הטטרודוטוקסין לתעליות הנתרן של הדגים, ללא פגיעה בתפקוד התקין של התעלית. מניחים, שבחולייתנים האחרים המכילים טטרודוטוקסין התרחשה מוטציה מקבילה, אם כי הדבר טרם נבדק.

נפוחית המשקפיים (Arothron diadematus) - אחד הדגים המכונים ביפן פוגו.
צילום: Alan Slater, wikimedia commons

זהירות, דוחיים: צפרדעים וסלמנדרות

את-TTX מוצאים גם בדו-חיים. החומר הרעיל - שנקרא בתחילה tarichatoxin ונמצא בכמויות משתנות בשלושת מיני הסלמנדרות הצפון-אמריקאיות שבסוג Taricha, התברר כ-TTX. וגם בסלמנדרות אחרות ובטריטונים מוצאים אותו, אך בכמויות קטנות יותר. פעילותו הקטלנית של ה-tarichatoxin "הודגמה" לאחר שתושב אורגון, שתוי כלוט, בלע את הסלמנדרה הרעילה מכולן, סלמנדרה מחוספסת (Taricha granulosa), הורעל ומת לאחר כמה שעות.

סלמנדרה קליפורנית (Taricha torosa).
צילום: Chris Brown

גם בצפרדעים ממרכז אמריקה מהסוג Atelopus אפשר למצוא את הרעלן TTX או שתי נגזרות שלו, רעילות באותה מידה.

היעדר הרעלן בדגים או בצפרדעים החיים בשבי הוא ממצא מעניין, המרמז על כך שייתכן כי גורם סביבתי קשור לייצור הרעלן.

הצפרדע Atelopus certus
צילום: Brian Gratwicke, wikimedia commons

סוכן הוד מלכותה 007 ודג הפוגו

השימוש בטטרודוטוקסין כנשק התקפי מופיע לפעמים בספרות ובקולנוע. איאן פלמינג (Fleming), היוצר של סדרת ג'יימס בונד, העמיד את גיבורו בניסיון מול הטטרודוקסין כמה פעמים: בסיפור קצר שפרסם ב-1964 במגזין Playboy, מכרסם 007 דג פוגו. בסוף הסרט "מרוסיה באהבה" דוקרים את בונד במחט טבולה בטטרודוטוקסין (בכמויות שמספיקות להרעלה, כמובן, אך לא למוות) וב"ד"ר נו" בונד מתאושש מההרעלה והדוקטור מתעניין בדג הפוגו. פלמינג עצמו ביקר בארץ השמש העולה, ובעלילת ספרו האחרון, "אתה חי רק פעמיים", לועס הסוכן החשאי דג פוגו נא ופולט "אין לזה טעם של כלום, אפילו לא של דג."

לא רק בחולייתנים: על כוכבי ים, תולעים, צדפות וסרטנים רעילים

מתברר שלא רק בחולייתנים (דגים ודו-חיים) מוצאים את הרעלן ונגזרותיו. הרעלן נמצא גם בכמה מינים של כוכבי-ים מהסוג Astropecten. בשנת 1978 התברר שהרעלן שבודד מהתמנון האוסטרלי "כחול הטבעת" (Hapalochlaena maculosa), וכונה maculotoxin, הוא בעצם TTX. TTX נמצא גם בצדפות מהסוגים Charonia, Babylonica, ו-Tutufa, ובשישה מינים של סרטנים קצרי בטן (xanthid crabs), בתולעים שטוחות, בתולעי סרט, בתולעי חץ (chaetognaths), חלזונות ובחיות מים נוספות. ברובם הרעלן משמש להגנה, אך בחלקם, בתמנונים, תולעי סרט ותולעי חץ, הוא גם אמצעי לציד.

מקורו של הטטרודוטוקסין

בתחילה נחשב ה-TTX כתוצר המטבוליזם של היצורים הרעילים עצמם, ואז הועלתה תהייה אבולוציונית: כיצד נוצר רעלן זהה בקבוצות שונות של יצורים המרוחקים אבולוציונית? היעדר הרעלן בכמה מינים רעילים שגודלו בשבי העלה את האפשרות שמעורב ביצירתו גורם סביבתי. לגבי חלק מהיצורים, הועלתה האפשרות שהוא מועבר דרך המזון והעניין אף הודגם בצדפות, שמקצתן ניזונות מכוכבי-ים.

הפתרון לתעלומה התגלה לפני כשני עשורים. לכל היצורים שתיארנו יש חיידקים סימביונטים, כפי שיש לכל היצורים החיים המוכרים לנו. התברר, שבכל יצור רעיל כזה נמצאים חיידקים, ממינים שונים, שהם היצרניים האמיתיים של הטטרודוטוקסין. 

הסימביוזה שהתפתחה בין החיידקים למאכסנים בהחלט מעניינת: לחיידקים יש בית גידול מוגן ואספקת מזון, ואילו למאכסן יש הגנה מטורפים ואף אמצעי עזר לשיתוק הטרף. כדי להדגיש את היותם רעילים, "פיתחו" היצורים הרעילים צבעי אזהרה, המזהירים את טורפיהם הפוטנציאליים על היותם כאלה.

השימושים הרפואיים של הטטרודוטוקסין

בבני אדם הטטרודוטוקסין אינו פועל על כל תעלות הנתרן באןתה מידה: רוב תעלות הנתרן במערכת העצבים ובשרירי השלד נחסמות על-ידי כמויות קטנות יחסית (ריכוזים בננומולר) של TTX, בעוד שתעלות נתרן שבתאי שריר הלב נחסמות על ידי כמות TTX גדולה הרבה יותר (ריכוזים של מיקרומולר - ובעצם עמידות לריכוזים הנמוכים יותר). בשל כך אפשר להשתמש בטטרודוטוקסין, בכמויות מדודות, לטיפול בבעיות לב מסוימות. כמו כן יש כוונה להשתמש ב-TTX להפגת כאבים בחולי סרטן סופניים ובתהליכי גמילה מהרואין. שימוש מיועד נוסף הוא להקלת נזקים הנגרמים לאזורים במוח בעקבות שבץ. עוד לא ניתן אישור של ה-FDA לשימוש ב-TTX, אך יש חברות שמפעילות ניסויים שאושרו בשלב מתקדם.

לסיכום: טטרודוטוטקסין הוא רעלן קטלני, שמייצרים אותו חיידקים וכיום הוא מסונתז כימית במעבדה, והוא מקנה למאכסנים שלהם הגנה מפני טורפים ואף אמצעי הרג למאכסנים שהם טורפים בעצמם. חשוב מאוד להכיר את היצורים המאכסנים את יצרני הרעלן כדי לא להיפגע מהם. ההרעלה הקטלנית מהווה אתגר קולינרי והשראה ספרותית.

לקריאה נוספת

הידיעה ב-YNET - יוני 2022

הידיעה על התולעים הרעילות בארקנסו

הידיעה על הדייג מהונג-קונג

הידיעה על התיירת באוסטרליה והתמנון

הרשומה המקורית - "הדג הרעלן והחיידק", שעליה מבוססת רשומה זו.