חיידקי Clostridium difficile אינם מוכרים כגורמי מחלה בבני אדם בריאים, אך הם עלולים לסכן את חייהם של אלה שחלו במחלה חיידקית כלשהי שחייבה טיפול אנטיביוטי ממושך. מדובר בחיידקים סתגלנים שמנצלים מצב בריאותי ירוד כדי להתרבות ולשגשג וכך לגרום למחלה. נתקלים בהם לא מעט בבתי חולים ובמוסדות סיעודיים, שם הצוות הרפואי והסיעודי הוא "המתווך" בהעברת החיידקים בין החולים: השגשוג של החיידקים, המפרישים למעי רעלנים חלבוניים וגורמים למחלת מעיים חמורה המכונה antibiotic-associated diarrhea או Pseudomembranous colitis, הוא אחת מתופעות הלוואי של השימוש הממושך באנטיביוטים. האנטיביוטים לא מבדילים בין החיידקים גורמי המחלות (שכנגדם מכוון הטיפול) לבין חיידקי הפלורה הטבעית של האדם (שרובה במעיים), שרבים מהם תורמים לבריאות המאכסן, וכשהאחרונים נפגעים, חיידקים סתגלנים כחיידקי C. difficile עלולים לשגשג...
חיידקי C. difficile אינם מאכלסים בדרך כלל מערכות עיכול של אנשים בריאים, וגם כשהם שם, הם בכמות זניחה שאינה מפריעה לבריאות המאכסן. אך באנשים חולים המאושפזים תקופות ארוכות בבתי חולים או במוסדות סיעודיים, הסבירות שיידבקו בחיידק עולה בהתאמה למשך האשפוז. הטיפול האנטיביוטי במחלה זיהומית חיידקית שאיתה מתמודד החולה, קוטל רבים מחיידקי הפלורה הטבעית ומפַנה את הדרך לחיידקים אלה ואז הם משגשגים וגורמים למחלה משנית. לטיפול במחלה המשנית שאותה גרמו חיידקים אלה משתמשים באנטיביוט נוסף (ונקומיצין, ציפרופלוקסצין) שלרוב אכן קוטל את חיידקי C. difficile בזמן, עוד כשאפשר להציל את החולים ממוות. בארצות הברית לבדה חולים במחלה זו ומתאשפזים כ-450 אלף איש כל שנה. מהם מתים כ-15 אלף (כשלושה אחוזים).
בעשורים האחרון הופיעו זני C. difficile העמידים לאנטיביוטים השגרתיים שבשימוש, ובהמשך גם כלפי האנטיביוטים של המוצא האחרון. עמידות זו השאירה את הרופאים חסרי יכולת להתמודד עם החיידקים והמחלה, עד פריצת הדרך שנעשתה ב-2008.
ב-2008 נמצא שהשתלת פיסת צואה של אדם בריא, לאחר שהורחפה בתמיסה פיזיולוגית, ישירות למעי הגס של החולה, גורמת לשיקום הפלורה הטבעית שלו והחלמתו המהירה (ראו ברשומה קודמת). טיפול זה שמכונה "ריפוי חיידקי" או בקטריותרפיה (Bacteriotherapy), נכנס לשגרת הטיפולים לאט ובטוח, אך בצורה לא מסודרת. במקביל, כדי להתגבר על הדחייה התודעתית בשימוש בטיפול, ניסו למצוא דרך לאתר ולגדל מתוך הצואה שהיא בעצם צבר של כ-600 מינים שונים של חיידקים, את החיידקים שנוכחותם הכרחית ומספיקה לטיפול. ברשומה קודמת דיווחתי על איתור וגידול במעבדה של ששה מינים של חיידקים, שתערובת שלהם החליפה בהצלחה את השתלת הצואה בעכברים חולים, טרם זוהו החיידקים שמאפשרים החלפה כזו בבני אדם.
מבט היסטורי
מסתבר שהרעיון להשתמש בצואה לטיפול במחלות מעיים זיהומיות אינו חדש, וגם אינו מוגבל לבני אדם. כבר בכתבים רפואיים סינים מהמאה הרביעית מתואר שימוש בצואה לטיפול בחולים שמשלשלים ומקיאים, כתוצאה מהרעלת מזון.
בהמשך למגמה זו במאה ה-16, השתמש הרופא הסיני לי שיזן Shizhen ב"מרק צהוב" (או ב"סירופ זהוב") שהכיל גרסאות שונות של צואת אדם (מיובשת, טרייה, מותססת) שהורחפו במים. התרופה ניתנה בשתייה לריפוי מחלות מעיים חמורות.
ובסביבה שלנו, הבדואים השתמשו בצואת גמלים כתרופה נגד לדיזנטריה. בדיעבד הסתבר שבצואת הגמלים נמצא החיידק Bacillus subtilis, שמפריש את הבקטריוצין subtilisin הקוטל את חיידקי ה-Shigella.
לאחרונה החליטו רשויות הבריאות במדינות שונות, גם בישראל, שצריך לעשות סדר גם בנושא זה. כיום מתבקשים תורמים בריאים לתרום צואה לבנק ייעודי (בארץ הוא נמצא ביחידה לבקטריותרפיה בבית החולים איכילוב). שם נבדקת הצואה הנתרמת, ואם היא נמצאת תקינה (נקייה מפתוגנים וטפילים), מכינים ממנה מנות המיועדות להשתלה. בעת הצורך מורחפות מנות אלו בתמיסה פיסיולוגית ומוחדרות למעיים של המושתל דרך פי הטבעת.
עכשיו הגענו לשלב הבא - החדרת החיידקים למערכת העיכול מהקצה השני שלה – חלל הפה והאף. קבוצת המחקר בראשותו של ג'וסברט קלר (Keller) מאוניברסיטת אמסטרדם שבהולנד, ביצעה ניסוי קליני מבוקר על 43 חולים שחיידקי C. difficile "השתלטו" על מערכת העיכול שלהם כתוצאה מטיפול אנטיביוטי ממושך. הניסוי לא נעשה בבת אחת, אלא על חולים מתאימים שהגיעו במועדים שונים לבתי החולים שבהם עובדים החוקרים.
תרומות הצואה לניסוי התקבלו מ-15 תורמים בריאים ונבדקו. 43 חולים טופלו ארבעה ימים בוונקומיצין, אחר-כך עברו טיפול של שטיפת מעי (bowel lavage) ואחריו חולקו לשלוש קבוצות: קבוצת הניסוי (16 חולים) ושתי קבוצות ביקורת (13 חולים ו-14 חולים). חולי קבוצת הניסוי קיבלו את תרחיף הצואה ישירות למערכת העיכול דרך צינור (nasoduodenal tube) שהוחדר דרך האף. 13 חולי קבוצת הביקורת הראשונה קבלו טיפול אנטיביוטי ממושך (ונקומיצין) של 14 יום, ו-14 חולי קבוצת הביקורת השנייה לא קיבלו כל טיפול נוסף. בכל החולים נבדקה תכולת המעיים ונוכחות חיידקי C. difficile לאחר עשרה שבועות.
בקבוצת הניסוי 13 חולים (למעלה מ-80 אחוז). החלימו בצורה מלאה. שניים משלושת הנותרים החלימו לאחר מנה שנייה מתורם אחר (כך עלה שיעור ההצלחה ל-94 אחוז). בקבוצות הביקורת אחוזי ההחלמה היו נמוכים משמעותית (31 ו-23 אחוז בהתאמה).
אתם ודאי תוהים מדוע המספרים של החולים בניסוי קטנים מאד. החוקרים רצו בהתחלה לבדוק 120 חולים (40 חולים בכל קבוצה). אך לנוכח הצטברות התוצאות והשוני המשמעותי באחוזי ההצלחה בין קבוצת הניסוי לקבוצות הביקורת, הוחלט להפסיק את הניסוי ולטפל בכל החולים (גם של קבוצות הביקורת וגם בחולים הנוספים) כבחולי קבוצת הניסוי.
במעקב אחר החולים המחלימים נראה שיקום מלא של חיידקי המעיים שלהם, ללא תופעות לוואי בולטות, מעבר לשלשול או עצירות חולפים.
החדרת תרופה בצינור דרך האף היא תהליך לא נעים. האם אפשר לרכז את החיידקים מתרחיף הצואה ולהכניסן לגלולות שתלקחנה דרך הפה, ללא שימוש במיכשור מיוחד?
אכן, פותחו גלולות מתאימות, המכינות רכז של תמיסת צואה במעטפת ג'לטינית, שמאפשרת לחיידקים לשרוד את המעבר בקיבה החומצית. תומס לואי (Louie) מאוניברסיטת קלגרי שבאלברטה, קנדה, טיפל ב-31 חולים עם גלולות כאלה. 30 מהם נרפאו. במעקב של שנה אחרי המחלימים נראה שיקום מלא של חיידקי המעיים שלהם. לא נמצאו בהם כלל חיידקי C. difficile. הגלולות מוכנות מראש מוקפאות עד שיש בהן צורך.
הגלולות ניתנות לרכישה כעת רק על-ידי רופאים ומוסדות רפואיים, ובהמשך, לאחר שיתקבל האישור של ה-FDA הן תהיינה כנראה זמינות גם בבתי המרקחת.
מנה של טיפול (30 גלולות) עולה, נכון לכתיבת שורות אלה, 635 דולרים. טיפול זול בהתחשב בימי האשפוז ותרופות אחרות שנחסכות. המחיר צפוי לרדת בהמשך.
ולעתיד - האם ניתן להחליף את תרחיף הצואה שבגלולות בתערובת ספציפית של חיידקים כפי מצאו החוקרים לגבי עכברים? ובכן זה בהחלט אפשרי, אך בוודאי יהיה הרבה יותר יקר מהכנת גלולות הצואה האלה, שמתפקדות היטב.
והעיקר שנהייה בריאים.
לקריאה נוספת
חיידקי מעיים להצלת חיים - גליליאו גיליון 145, ספטמבר 2010
קוקטייל של חיידקים כתרופה לדלקת חריפה במעי - גליליאו 174, פברואר 2013
ניסוי החדרת התרחיף דרך האף – ב-NEJM
סקירה על פיתוח הגלולות – ב-Nature
השרות לבקטריותרפיה - במרכז הרפואי בתל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)
בעשורים האחרון הופיעו זני C. difficile העמידים לאנטיביוטים השגרתיים שבשימוש, ובהמשך גם כלפי האנטיביוטים של המוצא האחרון. עמידות זו השאירה את הרופאים חסרי יכולת להתמודד עם החיידקים והמחלה, עד פריצת הדרך שנעשתה ב-2008.
ב-2008 נמצא שהשתלת פיסת צואה של אדם בריא, לאחר שהורחפה בתמיסה פיזיולוגית, ישירות למעי הגס של החולה, גורמת לשיקום הפלורה הטבעית שלו והחלמתו המהירה (ראו ברשומה קודמת). טיפול זה שמכונה "ריפוי חיידקי" או בקטריותרפיה (Bacteriotherapy), נכנס לשגרת הטיפולים לאט ובטוח, אך בצורה לא מסודרת. במקביל, כדי להתגבר על הדחייה התודעתית בשימוש בטיפול, ניסו למצוא דרך לאתר ולגדל מתוך הצואה שהיא בעצם צבר של כ-600 מינים שונים של חיידקים, את החיידקים שנוכחותם הכרחית ומספיקה לטיפול. ברשומה קודמת דיווחתי על איתור וגידול במעבדה של ששה מינים של חיידקים, שתערובת שלהם החליפה בהצלחה את השתלת הצואה בעכברים חולים, טרם זוהו החיידקים שמאפשרים החלפה כזו בבני אדם.
מבט היסטורי
מסתבר שהרעיון להשתמש בצואה לטיפול במחלות מעיים זיהומיות אינו חדש, וגם אינו מוגבל לבני אדם. כבר בכתבים רפואיים סינים מהמאה הרביעית מתואר שימוש בצואה לטיפול בחולים שמשלשלים ומקיאים, כתוצאה מהרעלת מזון.
בהמשך למגמה זו במאה ה-16, השתמש הרופא הסיני לי שיזן Shizhen ב"מרק צהוב" (או ב"סירופ זהוב") שהכיל גרסאות שונות של צואת אדם (מיובשת, טרייה, מותססת) שהורחפו במים. התרופה ניתנה בשתייה לריפוי מחלות מעיים חמורות.
ובסביבה שלנו, הבדואים השתמשו בצואת גמלים כתרופה נגד לדיזנטריה. בדיעבד הסתבר שבצואת הגמלים נמצא החיידק Bacillus subtilis, שמפריש את הבקטריוצין subtilisin הקוטל את חיידקי ה-Shigella.
עכשיו הגענו לשלב הבא - החדרת החיידקים למערכת העיכול מהקצה השני שלה – חלל הפה והאף. קבוצת המחקר בראשותו של ג'וסברט קלר (Keller) מאוניברסיטת אמסטרדם שבהולנד, ביצעה ניסוי קליני מבוקר על 43 חולים שחיידקי C. difficile "השתלטו" על מערכת העיכול שלהם כתוצאה מטיפול אנטיביוטי ממושך. הניסוי לא נעשה בבת אחת, אלא על חולים מתאימים שהגיעו במועדים שונים לבתי החולים שבהם עובדים החוקרים.
תרומות הצואה לניסוי התקבלו מ-15 תורמים בריאים ונבדקו. 43 חולים טופלו ארבעה ימים בוונקומיצין, אחר-כך עברו טיפול של שטיפת מעי (bowel lavage) ואחריו חולקו לשלוש קבוצות: קבוצת הניסוי (16 חולים) ושתי קבוצות ביקורת (13 חולים ו-14 חולים). חולי קבוצת הניסוי קיבלו את תרחיף הצואה ישירות למערכת העיכול דרך צינור (nasoduodenal tube) שהוחדר דרך האף. 13 חולי קבוצת הביקורת הראשונה קבלו טיפול אנטיביוטי ממושך (ונקומיצין) של 14 יום, ו-14 חולי קבוצת הביקורת השנייה לא קיבלו כל טיפול נוסף. בכל החולים נבדקה תכולת המעיים ונוכחות חיידקי C. difficile לאחר עשרה שבועות.
בקבוצת הניסוי 13 חולים (למעלה מ-80 אחוז). החלימו בצורה מלאה. שניים משלושת הנותרים החלימו לאחר מנה שנייה מתורם אחר (כך עלה שיעור ההצלחה ל-94 אחוז). בקבוצות הביקורת אחוזי ההחלמה היו נמוכים משמעותית (31 ו-23 אחוז בהתאמה).
אתם ודאי תוהים מדוע המספרים של החולים בניסוי קטנים מאד. החוקרים רצו בהתחלה לבדוק 120 חולים (40 חולים בכל קבוצה). אך לנוכח הצטברות התוצאות והשוני המשמעותי באחוזי ההצלחה בין קבוצת הניסוי לקבוצות הביקורת, הוחלט להפסיק את הניסוי ולטפל בכל החולים (גם של קבוצות הביקורת וגם בחולים הנוספים) כבחולי קבוצת הניסוי.
במעקב אחר החולים המחלימים נראה שיקום מלא של חיידקי המעיים שלהם, ללא תופעות לוואי בולטות, מעבר לשלשול או עצירות חולפים.
החדרת תרופה בצינור דרך האף היא תהליך לא נעים. האם אפשר לרכז את החיידקים מתרחיף הצואה ולהכניסן לגלולות שתלקחנה דרך הפה, ללא שימוש במיכשור מיוחד?
אכן, פותחו גלולות מתאימות, המכינות רכז של תמיסת צואה במעטפת ג'לטינית, שמאפשרת לחיידקים לשרוד את המעבר בקיבה החומצית. תומס לואי (Louie) מאוניברסיטת קלגרי שבאלברטה, קנדה, טיפל ב-31 חולים עם גלולות כאלה. 30 מהם נרפאו. במעקב של שנה אחרי המחלימים נראה שיקום מלא של חיידקי המעיים שלהם. לא נמצאו בהם כלל חיידקי C. difficile. הגלולות מוכנות מראש מוקפאות עד שיש בהן צורך.
הגלולות ניתנות לרכישה כעת רק על-ידי רופאים ומוסדות רפואיים, ובהמשך, לאחר שיתקבל האישור של ה-FDA הן תהיינה כנראה זמינות גם בבתי המרקחת.
מנה של טיפול (30 גלולות) עולה, נכון לכתיבת שורות אלה, 635 דולרים. טיפול זול בהתחשב בימי האשפוז ותרופות אחרות שנחסכות. המחיר צפוי לרדת בהמשך.
 |
| גלולות ג'לטין – צילום: Elke Wetzig, Wikimedia commons |
ולעתיד - האם ניתן להחליף את תרחיף הצואה שבגלולות בתערובת ספציפית של חיידקים כפי מצאו החוקרים לגבי עכברים? ובכן זה בהחלט אפשרי, אך בוודאי יהיה הרבה יותר יקר מהכנת גלולות הצואה האלה, שמתפקדות היטב.
והעיקר שנהייה בריאים.
לקריאה נוספת
חיידקי מעיים להצלת חיים - גליליאו גיליון 145, ספטמבר 2010
קוקטייל של חיידקים כתרופה לדלקת חריפה במעי - גליליאו 174, פברואר 2013
ניסוי החדרת התרחיף דרך האף – ב-NEJM
סקירה על פיתוח הגלולות – ב-Nature
השרות לבקטריותרפיה - במרכז הרפואי בתל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)
הרשומה עובדה גם לכתבה ב"גליליאו" 207, דצמבר 2015
.JPG)
האם רופאים ומוסדות רפואיים בארץ, כבר יכולים לרכוש מנה של טיפול (30 גלולות, 635 דולרים)
השבמחקכדאי לבדוק ביחידה לבקטריותרפיה באיכילוב. אני לא יודע.
מחקהאם אפשר ללמוד מכך שאלו שעוברים הידרוקולון באופן רוטיני (למטרת "ניקוי רעלים") בעצם מסכנים את עצמם בכך שהם עלולים לסלק את החיידקים ה"טובים" ובכך לפנות את הזירה לחיידקים פתוגנים המפתחים עמידות לאנטיביוטיקות למיניהם כמו הקלוסטרידיום דפיצלה ,בדומה למה שגורמות תרופות האנטיביוטיות המשמידות גם את החיידקים ה"טובים" ולא את הפתוגנים שפתחו עמידות ?
השבמחקאבי
זו בהחלט מסקנה הגיונית. אך היא מחייבת בדיקה. השאלה היא גם עד כמה הטיפול הזה יעיל...? וגם זה לא נבדק באופן מדעי.
מחק