DRACO - תרופה חדשנית כנגד מגוון נרחב של נגיפים

מרבית התרופות נוגדות החיידקים (לא רק תרופות אנטיביוטיות) פועלות כנגד מגוון רב של חיידקים (וזהו גם חסרונן הגדול). לעומתן, מרבית התרופות האנטי-נגיפיות המוכרות היום (ואין הרבה כאלה) פועלות נגד טווח מצומצם של נגיפים. הסיבה לכך היא שהתא החיידקי שונה מהותית מהתא האיקריוטי, ולכן תרופה שפועלת על מטרה בתא חיידקי ששונה מהותית בתא האיקריוטי, כמו פניצילין על דופן התא החיידקי, לא תפגע בתא המאכסן. בנגיפים, המשתמשים בתא המאכסן כבמכונת שכפול, ולכן קשה למצוא תרופה שפוגעת רק מטרה ייחודית להם, מבלי לפגוע בתא המאחסן ומשכפל אותם.

את הנגיפים מחלקים לשתי קבוצות עיקריות, על-פי החומר התורשתי שלהם, DNA או RNA. בנגיפי ה-DNA קשה מאד לפגוע, כי הכפלת ה-DNA של מרביתם מתבצעת על ידי אנזימי התא המאכסן באופן דומה להכפלת ה-DNA התאי. בנגיפי ה-RNA המצב שונה, כי התא המאכסן אינו משכפל RNA (מתבנית של RNA) כחלק ממחזור חייו, והנגיף נאלץ לייבא לתוך התא את אנזימי ההכפלה, או את המידע התורשתי המאפשר את יצורם.

 קבוצת מחקר מ-MIT, בראשותו של טוד ריידר (Rider), פיתחה תרופה חדשנית הפועלת ביעילות כנגד תאים המודבקים בנגיפים מסוגים שונים, וגורמת לקטילתם, ללא פגיעה בתאים השכנים, שאינם מודבקים. התרופה מתבססת על כך, שבמהלך הכפלת נגיפי RNA קיימת צורת ביניים מכפילה של RNA דו גדילי ומבנה כזה קיים גם בתעתוק mRNA. בנגיפי DNA מתועתק RNA במקרים רבים משני הגדילים וכששתי מולקולות ה-RNA  נפגשות נוצר RNA דו גדילי. RNA דו גדילי הוא אתר המטרה של התרופה. אמנם RNA דו גדילי קיים בתנאים מסויימים בתא – בתהליכי בקרה של ביטוי גנים, אך זו תופעה נדירה יחסית, וניתן להתעלם ממנה.

התכשיר, המכונה DRACO (ראשי תבות של Double-stranded RNA Activated Caspase Oligomerizer), גורם להפעלה של מנגנון ההשמדה העצמית הקיים בכל תא (אפופטוזה). הוא מבוסס על שילוב של שני תהליכים תאיים טבעיים, שמתרחשים בנפרד, ומחבר אותם: הראשון, מנגנון זיהוי של RNA דו גדילי הקיים בתאים (כחלק מהמנגנון בו מופרש האינטרפרון – שמהווה מנגנון הגנה חלקי מפני הדבקה נגיפית). והשני, מנגנון ההשמדה העצמית של התא,  האפופטוזה.

DRACO הוא בעצם חלבון כימרי המורכב מחלבון שמזהה RNA דו גדילי ומחלבון לא פעיל המהווה חלק ממנגנון האפופטוזה ההופך לפעיל כשהוא מגיב עם חלבון נוסף כמוהו (כדימר). מרכיב חשוב נוסף של DRACO הוא סמן זיהוי שמאפשר את כניסת החלבון לתאים דרך נשא מתאים.  כאשר החלק של DRACO שמזהה RNA דו גדילי יצמד אליו ויפגוש בסמוך אליו חלבון DRACO נוסף, המרכיב האפופטוטי הלא פעיל, יצור דימר עם מקבילו, יהפוך לפעיל, וכתוצאה מכך יופעל מנגנון האפופטוזה. כך יושמד התא המודבק ולא יופרשו ממנו צאצאים נגיפיים חדשים.

התכשיר נבדק על 11 שורות תאי יונקים ממקורות שונים ונמצא שהוא אינו פוגע בהם כאשר הם אינם מודבקים בנגיף. כמו כן נמצא שהתכשיר יעיל כנגד 15 נגיפים שונים, שלושה מהם נגיפי DNA, ו-12 אחרים הם נגיפי RNA חד גדילי.  בין הנגיפים היו שני נגיפי נזלת, שני נגיפי שפעת, ואחד הנגיפים הגורמים לקדחת דנגי.

ויריונים של נגיפי שפעת A במיקרוסקופ אלקטרונים חודר
  CDC/ F. A. Murphy

התכשיר נבדק על עכברים, וניקה אותם מנגיפי שפעת.

לתכשיר יש פוטנציאל לטיפול בהרבה מאד נגיפים (אולי בכולם), אך יש להניח שתדרשנה שנים מספר (רב?) שבחלקן יתבצעו ניסויים קליניים רבים בבני אדם, עד שיאושר הטיפול בו בבני אדם.

המאמר המקורי

TH Rider, CE Zook, TL Boettcher, ST Wick, JS Pancoast and BD Zusman, 2011, Broad-Spectrum Antiviral Therapeutics, PLoS ONE, 6: e22572.