הפתעה במעבדה: חומר ביניים אנטיביוטי יעיל פי 100 מהחומר האנטיביוטי הסופי

לרוב, כפי שמוכר לנו, המוצר הסופי של מסלול ביוסינתטי הוא הפעיל ביותר. במסלול הביוסינתטי של החומר האנטיביוטי מתילנומיצין A, נמצא חומר ביניים, פרומתילנומיצין C לקטון, שחזק ממנו פי 100, ואולי ישמש בעתיד כחומר אנטיביוטי חדש.

Streptomyces הם סוג של חיידקי קרקע שמייצרים רבים מהחומרים האנטיביוטיים המוכרים לנו, ורבים מהמסלולים הגנטיים שלהם נמצאים על פלסמידים ייחודיים. בשנת 1965 התגלה שזן מוכר של החיידק הקרקעי Streptomyces coelicolor A3(2), מייצר את החומר האנטיביוטי Methylenomycin A (מתילנומיצין A). החומר נבדק במעבדה ונמצא שהוא בעל פעילות נוגדת חיידקים בעיקר נגד חיידקים גרם-חיוביים, אך בעוצמה נמוכה יחסית לעומת חומרים האנטיביוטיים שכבר היו זמינים אז (כמו פניצילין ואריתרומיצין). לכן הוא בכלל לא הגיע לשלב הניסויים הקליניים, ולמעשה נגנז. כל הגנים האחראים למסלול הביוסינתטי לייצור המתילנומיצין A, וגם הגן לעמידות כלפיו מוקמו על הפלסמיד הגדול של החיידק - SCP1. גם המנגנון המדוייק שבו פועלת מולקולת המתילנומיצין A על תאי החיידקים הרגישים וגם המנגנון של העמידות כלפיה אינם ידועים. 

Streptomyces coelicolor
המקור:  JIC

ב-2002 הושלמה קביעת הרצף של החיידק, ובין 2006 ל-2010 הושלם תהליך המיפוי של תהליך ייצור המתילנומיצין A וזוהו מולקולות הביניים האחרונות שנוצרות. ושם שוב נעצר התהליך.  

תרשים הביוסינתזה של ייצור המתילנומיצין A. והדגמת  הפעילות האנטיביוטית
המקור: מתוך המאמר 

לאחרונה סיימה קבוצת חוקרים בראשות הביוכימאי גרגורי צ’ליס (Challis) מאוניברסיטת ורוויק (Warwick) שבקובנטרי בבריטניה, לחקור את מרכיבי המסלול הביוסינתטי רב־השלבים שבו משתמשים החיידקים כדי לייצר את המתילנומיצין A. להפתעתם, נמצא שלתרכובות הביניים, פרומתילנומיצין C ופרומתילנומיצין C לקטון, פעילות נוגדת חיידקים פי 10 ו-100 בהתאמה יחסית למתילנומיצין A: גם מינונים זעירים מ-פרומתילנומיצין C לקטון הצליחו להרוג שבעה זני חיידקים הידועים כגורמי זיהומים שקשה לטפל בהם, ביניהם Staphylococcus aureus ו-Enterococcus faecium. פרומתילנומיצין C לקטון התגלתה גם כיעילה יחסית לוונקומיצין (Vancomycin) - שמהווה טיפול של "מוצא אחרון" - כשהחיידקים עמידים לטיפולים אנטיביוטיים שגרתיים יותר, בקטילת שני זנים של E. faecium.

החוקרים הופתעו, הם ציפו שבתהליך כזה הלחצים האבולוציוניים יגרמו לכך שהמולקולה הסופית תהיה החומר האנטיביוטי היעיל יותר - ולא חומרי הביניים. אך בהחלט יתכן שלמתילנומיצין A יש תפקיד אחר בחיידקים והפעילות האנטיביוטית היא פעילות משנית. כמו כן, יתכן שמסלולי ביוסינתזה של חומרים אנטיביוטיים ידועים (ופחות ידועים) מסתירים בתוכם "מציאות" נוספות - חומרי ביניים יעילים יותר שלא נבדקו. 

החוקרים בדקו האם חיידקי E. faecium מפתחים עמידות לפרומתילנומיצין C לקטון: הם גידלו, במשך 28 ימים, את החיידקים בנוכחות ריכוזים הולכים וגדלים של פרומתילנומיצין C לקטון, במקביל הם גידלו את החיידקים עם ונקומיצין. החיידקים פיתחו עמידות לונקומיצין, אך לא פיתחו עמידות לפרומתילנומיצין C לקטון. וזו בהחלט עובדה שמעודדת את פיתוח החומר כתרופה אנטיביוטית לזיהומים חמורים. 

ומה הלאה...

חשוב לברר מה המנגנון בו פועלת פרומתילנומיצין C לקטון נגד חיידקים, ומה מנגנון העמידות כלפיה, וגם לבדוק אם היא בטוחה לשימוש בבני אדם. במקביל מנסים גם לפתח שיטה יעילה לייצור הפרומתילנומיצין C לקטון בקנה מידה גדול - לשימוש רפואי. 

הגילוי עשוי להשפיע גם על חיפוש חומרים אנטיביוטיים חדשים, כי חומרי ביניים במסלולים המוכרים עשויים להיות יעילים יותר מהמוצרים המוכרים הסופיים -  נושא שכמעט לא נחקר.

לקריאה נוספת 

המאמר - מ-Journal of the American Chemical Society - מאוקטובר 2025

סקירה על המאמר - בחדשות Nature - אוקטובר 2025