מוטציות נדירות מאפשרות חסינות מוחלטת להדבקות נגיפיות. האם זה יוביל לפיתוח תרופות אנטינגיפיות כוללניות?

 

מסתבר שכמה עשרות אנשים, מכ-10 משפחות ברחבי העולם, שאין בהכרח קשר ביניהם, מוגנים מכל המחלות הנגיפיות המוכרות, בגלל "גנטיקה" מיוחדת. חסר או תפקוד לקוי של גנים שמדכאים את התהליך התגובה הדלקתית כנגד נגיפים.  

המחלות הנגיפיות, בניגוד למחלות חיידקיות, הם עדיין גורם מאד משמעותי לתחלואה ולתמותה של מיליונים ברחבי העולם: מגיפת השפעת של 1918 הרגה רק באירופה בין 20 ל-50 מיליון, וכמספר דומה בשאר חלקי העולם. 100 שנה אחרי, נגיפי השפעת עדיין גורמים לאשפוזם של כחצי מיליון איש מדי שנה. 

צילום במקרוסקופ אלקטרונים סורק של נגיפי השפעת הספרדית.
צולם ב-2005 - לאחר גידול הנגיפים בתרבית תאים.
CDC/Cynthia Goldsmith

מגיפת ה-Covid19 - שנגרמת על ידי נגיף ה-SARS השני, הרגה 15-10 מיליון איש והיא עדיין לא הסתיימה. 

כנראה שבעקבות ההתחממות הגלובלית "נזכה" לראות בעתיד מחלות נגיפיות חדשות שאין לנו כרגע דרך לחזות את "תרומתן לתחלואה ולתמותה האנושית. 

לכן, גישה טיפולית יעילה תהיה פיתוח של תרופה נוגדת נגיפים מכל סוג שתדע להתמודד גם עם נגיפים לא מוכרים. 

אינטרפרונים מסוג I - חומרים המיוצרים בגופנו כתוצאה ממתקפה נגיפית,  מוכרים כתרופה בעלת פעילות אנטי נגיפית מוכחת אך מוגבלת, ולאחרונה התברר שהפעילות המוגבלת נובעת מכך שיש מערכות ביולוגיות שמדכאות את הדלקת באנטי-נגיפית, שמופעלת כתוצאה מביטוי של אינטרפרונים ועשרות חלבונים נוספים. 

שני חלבונים עיקריים, USP18, ו-ISG15 הם חלבוני מפתח בדיכוי התגובה האנטי-נגיפית, והעדרם, עלול להיות בעייתי. חסר ב-USP18, גרם לתגובה חמורה עד קטלנית בנושאים את החסר, ואילו חסר ב-ISG15 גרם לתגובה מתונה יותר, כפי שנצפתה ב-10 משפחות ברחבי העולם, שנושאות את המוטציה הזו. 

בתנאי מעבדה תאי פיברובלסטים שמקורם באנשים עם חסר ה-ISG15 היו עמידים מאד למתקפות נגיפיות יזומות יחסית לתאי הביקורת. 

האפשרות לפעול בכיוון התגלתה לראשונה פני כ-15 שנה על-ידי דוסאן בוגונוביץ' (Bogunovic)  - אימונולוג באוניברסיטת קולומביה, שלמטופלים שלו, כשהיו חולים דווקא במחלות חיידקיות, שאיתן לא התמודדו היטב,  הייתה תגובה דלקתית שמאפיינת דווקא מחלות הנגרמות על-ידי נגיפים.  הוא מצא שלמטופלים אלה היה חסר במולקולה הרגולטורית ISG15. 

החסר של ISG15, גורם לכך שבגוף החולה ייצטברו כ-60 חלבונים שונים - שבסופו של דבר הם אלה הגורמים לעמידות כנגד המחלות הנגיפיות. פגיעה בגן ISG15 של המטופלים נחשבה כמסוכנת מדי, ולכן צוות החוקרים לקח את אותם 60 חלבונים והחליט לנסות לפתח מהם תרופה נסיונית חדשה, שבשלב זה הצליחה מאד באוגרים ובעכברים. 

לאחר מיון קפדני, בוגונוביץ' וצוותו נותרו עם 10 חלבונים, שאת ה-mRNA המקודד אותם הם ארזו בליפוזומים, הליפוזומים הוחדרו בטיפות דרך האף, לריאות של עכברים ואוגרים. שם התאחו הליפוזומים עם תאי מטרה שבהם יוצרו אותם עשרת החלבונים, הם גרמו לדלקת "אנטי נגיפית" בעוצמה נמוכה יחסית לדלקת הנוצרת מחסר של ISG15, אך מספיקה  כדי למנוע שכפול של נגיפי שפעת, ונגיפי SARS2, ששימשו כנגיפי מודל, והפחיתה בהם משמעותית את עוצמת המחלות (יחסית לקבוצת הביקורת), במשך כשלושה עד ארבעה ימים. 

האם טיפות אף אלה יגנו במהירות על אנשים מפני מגיפות עתידיות שייגרמו על-ידי נגיפים בלתי מוכרים?   האם צוותי רפואה יצטיידו בהן? האם יתנו אותם לבני משפחה של חולים במחלות שגורמיהן לא מזוהים עדיין. 

כרגע התרופה מגנה על הריאות,  לא כל הנגיפים תוקפים רק את הריאות. וצריך לשפר את משלוח התרופה גם לאזורים אחרים בגוף. 

האם תהיה הגנה דומה גם באנשים?  גם זה עדיין זה יצטרך להבדק. 

לקריאה נוספת

המאמר - ב- Science Translationl Medicine