הזוכים בפרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2023 הם הביוכימאית ההונגריה קטלין קריקו (Karikó) והאימונולוג האמריקאי דרו וייסמן (Weissman) [1]. הם יקבלו את הפרס עבור השינויים שביצעו במולקולות RNA-שליח (mRNA) של יצורים שונים כשהן מסונתזות במעבדה. שינויים אלו הם שאפשרו את הפיתוח של חיסוני ה-mRNA של חברות Moderna ו-BioNTech (בשיתוף עם Pfizer), ששימשו אותנו בעת מגפת הקורונה (CoVid19), ויוסיפו לשמש אותנו בהמשך המגפה (לא, היא לא הסתיימה!) ובפיתוח חיסונים רבים נוספים.
 | ||
| קטלין קריקו Szegedi Tudományegyetem, Wikimedia commons |
 |
| דרו וייסמן Thorne media (cropped) |
עד סוף העשור הקודם רוב החיסונים היו מבוססים על חיידקים או על נגיפים שלמים, מומתים או מוחלשים, או על חלבונים שבודדו מהם, שחלקם שובטו ויוצרו עבורנו בנגיפים, בחיידקים, בשמרים או בתרביות תאים (חיסונים רקומביננטיים). כל זה מצריך משאבים רבים וזמן.
חלבוני המעטפת של אותם חיידקים ונגיפים מחוללי מחלות, שהם המטרה העיקרית שנגדה החיסון צריך לפעול, מיוצרים במקור בהתאם ל-RNA השליח (ה-mRNA, שהוא בעצם העתק של המידע שב-DNA) של אותם גנים מקודדים. כבר בשנות השמונים של המאה הקודמת עלה הרעיון שניתן להשתמש בחיסון ישירות ב-mRNA של חלבון מסוים. הכוונה היא לשימוש ב-mRNA שהרצף שלו ידוע וניתן לייצר אותו במעבדה בקלות ובמהירות, ללא התעסקות בנגיפים או בתאים לסוגיהם השונים, כדי שיחדור לתאים באזור ההזרקה ויגרום להם לייצר את חלבוני המעטפת.
אלא שאז צצו כמה בעיות. ה-RNA הוא חומר מאוד לא יציב, ובנוסף היה צריך למצוא דרך להוביל אותו בגוף. כדי להתמודד עם חוסר היציבות עטפו את ה-RNA בליפוזומים (בועיות שומניות), אך אז צצה בעייה נוספת: הזרקת העתק מעבדתי של mRNA גרמה לדלקת חמורה במקום ההזרקה, דבר שכמעט גרם לפסילה של הרעיון…
בראשית שנות ה-90, באוניברסיטת פנסילבניה, נכנסה לתמונה קטלין קריקו, שעיקר מחקרה עסק בשימוש ב-RNA לריפוי. הצטרף אליה למחקר האימונולוג דרו וייסמן, שהתמקד בחקר תאים דנדריטיים, תאים בעלי תפקיד מכריע בזיהוי אנטיגנים זרים ובהצגתם לתאים אחרים במערכת החיסון.
התאים הדנדריטיים של וייסמן זיהו את ה-RNA המעבדתי של קריקו כגורם זר שיש לסלקו מהמערכת (זו הדלקת שהתפתחה), בעוד RNA שמקורו בתאים אחרים לא זוהה כזר. קריקו, שידעה ש-RNA טבעי יכול לעבור שינויים כימיים לאחר ייצורו, חיפשה נוקלאוטידים חלופיים לנוקלאוטידים ה"רגילים", שימנעו מהתאים הדנדריטיים לזהות את ה-RNA כזר. ביחד הם מצאו כמה נוקלאוטידים כאלה, והעיקרי שבהם היה הנוקלאוטיד פסאודויורידין, שיכול להחליף את הנוקלאוטיד הטבעי יורידין. תגליתם זו התפרסמה ב-2005 [1.2] .
בפרסומי המשך שלהם, ב-2008 וב-2010, הם הראו שה-RNA המלאכותי מאפשר ליצור כמות חלבונים גדולה יותר משמאפשר RNA טבעי [3]. (היורידינים שב-RNA מפעילים חלבון בקרה המכונה PKR, אשר מצמיד אטום זרחן לחלבון מטרה ובכך מקטין את כמות העותקים של החלבון הנוצרת על-פי אותו RNA; גם הפסוידויורידינים מפעילים את החלבון הזה, אך ביעילות פחותה). הייצור היעיל של החלבונים שאפשר בהמשך להקטין את כמות ה-RNA המלאכותי שבחיסון הסופי.
ב-2010 נכנסה הטכנולוגיה שפיתחו קריקו ווויסמן אל מעבדות המחקר שמפתחות חיסונים. פותחו חיסוני mRNA נגד נגיף הזיקה ונגד נגיף ה-MERS (מקבוצת נגיפי הקורונה), חיסונים אשר לא יצאו ממעבדות המחקר, בשל סיבות שונות.
בסוף 2019 פרצה מגפת ה-CoViD19, ובתחילת 2021 נכנסו לשימוש שני חיסונים שונים נגד נגיפי ה-SARS2 המבוססים על אותה טכנולוגיה, שבהם נעשה שימוש ב-mRNA של הגן המקודד לחלבון ה-Spike הנגיפי. החיסונים של חברת BioNtech (בשיתוף עם פייזר) ושל חברת Moderna הצליחו להפחית את חומרת המחלה ולהקטין במידה משמעותית את שיעור התמותה ממנה.
 |
| עיצוב: יעל פרידמן-לוי, מדע גדול בקטנה |
צפוי כי הטכנולוגיה תשמש לפיתוח חיסונים נוספים, לא רק נגד גורמי מחלות זיהומיות, אלא גם נגד מחלות סרטניות. במקרה של האחרונות ישתמשו ב-mRNA המקודד לחלבון המאפיין את תאי הרקמה הסרטנית ואינו נמצא בתאים בריאים, כדי לגרום להפעלתה של מערכת החיסון נגד אותם תאים.
קודם לזכייה בנובל הוענקו לקאריקו ולווייסמן פרסים נחשבים בעולם המדע, ביניהם פרס הארווי שניתן בטכניון בישראל ונחשב ל"מנבא" טוב של זכיה בפרס נובל.
לקטלין קריקו לא היה קל באקדמיה. הקשיים שנתקלה בהם במהלך מחקרה על ריפוי ב-RNA לא התקבלו בהבנה באוניברסיטת פנסילבניה, היא התקשתה לגייס כספים למחקריה וכתוצאה מכך הודחה מהמסלול האקדמי. ב-2013 היא נאלצה לעזוב את האוניברסיטה והפכה לסמנכ"לית של BioNtech. רק ב-2021, בעקבות ההצלחה המוכחת של מחקריה, היא חזרה לאוניברסיטת פנסילבניה כמרצה מן החוץ.
מקורות והרחבות
[1] ההודעה לעיתונות באתר פרס נובל
[2] המאמר מ-2005
[3] המאמר מ-2010
[4] כיצד עובד חיסון mRNA - איתן אוקון, מדע גדול, בקטנה
[5] קטלין קריקו - אשת השנה - אביאל חנקין, פברואר 2021
[6] סיפורה של קטלין קריקו - בת הקַצָּב מהונגריה ומפתחת המולקולה שקראה תיגר על המגפה - אראלה טהר לב בן-שחר, מנטה, מרץ 2021
תודה לעלי שמשוני, דנה בר צבי, אורן אוסטר, מיכאל לוי, ממדע גדול בקטנה על הארותיהם והערותיהם
עריכה סמדר רבן, מדע גדול בקטנה
פורסם באתר האינטרנט ובדף הפייסבוק של מדע גדול בקטנה
גרסה מוקדמת פורסמה בדף הפייסבוק של המחלקה למדעי הטבע באוניברסיטה הפתוחה
אין תגובות:
הוסף רשומת תגובה