חיידקים ונגיפים וגם שאר היצורונים המקיפים אותנו מכל עבר, משפיעים על חיינו מכל מיני כיוונים. בבלוג אספר על אלה המוזכרים מדי פעם בחדשות וגם לחדשות מדעיות הקשורות בהם. כמו כן אשתף אתכם גם בתמונות ודיווחים על יצורים גדולים יותר, שבהם אצפה בטבע. בלוג זה גם יהווה ארכיון לחומרים שכתבתי בעבר ורלוונטיים לנושא.

6.8.10

חיקוי לא מוצלח - נגיפי שפעת עמידים לטמיפלו


שפעת החזירים, שפעת העופות והשפעות העונתיות הן מחלות שמטרידות את מנוחתנו לפעמים, וכבר כתבתי על כך רבות .

במהלך מחזור החיים של נגיפי השפעת, נקשר חלבון המעטפת הֶמַגלוּטינין, לשיירי חומצה סיאלית שבמעטפת התא המאכסן. דבר זה מאפשר את כניסת הנגיף לתא והתרבותו שם. לקראת יציאת צאצאי הנגיף מהתא המאכסן מגיעים ההמגלוטינין וחלבון נוסף, האנזים נוירואמינידז לקרומית התא המאכסן, ושוב נקשרים שיירי חומצה סיאלית להמגלוטינין. אז מגיעים הוויריוֹנים (הקופסית החלבונית ובתוכה ה-RNA, שהוא החומר התורשתי של נגיפי השפעת), "מתעטפים" בקרומית שבה התמקמו שני החלבונים, ומנצים מהתא, כמעט מוכנים למחזור חיים נוסף. אז מסיר הנוירואמינידז את שיירי החומצה הסיאלית מההמגלוטינין, ובכך מאפשר לצאצאים להדביק תאים חדשים.

תרופה מומלצת במקרים חמורים של שפעת היא Oseltamivir - המוכרת יותר בשמה המסחרי - טמיפלו (Tamiflu). התרופה, הדומה במבנה שלה לחומצה סיאלית, נקשרת לאתר הפעיל של האנזים נוירואמינידז, ומונעת ממנו להסיר את שיירי החומצה סיאלית מההמגלוטינין. התוצאה הסופית היא הקטנת מספר הנגיפים הצאצאים היוצאים מהתא המודבק, וגם היוצאים המעטים נמצאים בצברים, שמפחיתים את יעילות ההדבקה (שגם במצב רגיל היא נמוכה למדי, כ-10%).


במהלך מגפות השפעת התגלו מקרים של נגיפי שפעת שעמידים לטמיפלו. עמידות כזו פירושה שהאנזים נוירואמינידז מצליח להבחין בין חומצה סיאלית, אתר המטרה המקורי שלו, ובין החיקוי, טמיפלו, ולא נקשר לחיקוי.

בעבר כבר היה ידוע ששינוי של חומצה אמינית אחת בחלבון הנוירואמינידז, קרוב לאתר הקישור לסובסטרט של האנזים הוא מוטציה המכונה H274Y (החומצה האמינית היסטידין, H, שאותה החליפה טירוזין, Y, בעמדה 274). המוטציה גורמת לשינוי קל במבנה המרחבי של החלבון, שמקטין את יכולת ההיצמדות שלו לטמיפלו, אך לא פוגע ביכולת הקישור לחומצה סיאלית.

המוטציה H274Y זוהתה לראשונה ב-1991, בתדירות נמוכה וללא משמעות קלינית ממשית. מה שייחד את הנגיפים המוטנטיים המקוריים היה מחזור חיים ארוך יותר יחסית לנגיפי הבר. לכן חשבו על קשר למנגנון הכפלת הנגיף אך לא בדקו זאת. "הפריצה" הגדולה של המוטציה היתה בנגיפי השפעת העונתית בחורף 2008-2007 - אז התברר שלנגיפים המוטנטים החדשים יש מחזור חיים כמו לנגיפי הבר.

צוות חוקרים, בראשותו של דיוויד בלטימור (חתן פרס נובל ברפואה ופיזיולוגיה לשנת 1975) וג'סי בלום (Bloom), מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה (Caltech), ניסו להבין מה השתנה בנגיפים הללו שמאפשר להם להתרבות כמו נגיפי הבר.

בשלב הראשון ניסו בלטימור ובלום לבדוק מה גורם למוטנטים המקוריים להאט את מחזור התא. השערתם היתה שהנוירואמינידז המוטנטי מגיע בכמות נמוכה מדי לקרומית של התא המאכסן ועקב כך יש פחות צאצאים בעלי יכולת הדבקה. הם איששו את השערתם בניסויים שבהם החדירו במקביל פלסמידים הנושאים גנים המקודדים לנוירואמינידז מטיפוס הבר ועם המוטציה לתרביות תאים: כמות הנוירומינידז המוטנטי שבודדה מקרומית המאכסן היתה נמוכה ממחצית הכמות שלו בטיפוס הבר.

בשלב השני הם חיפשו מה גרם למוטנטים החדשים לפצות על הבעייה הקיימת במוטנטים המקוריים. המחשבה היתה שיש לחפש מוטציות אחרות ש"מפצות" על השינוי המבני הנוצר על-ידי H274Y. בתחילה הם יצרו בעצמם מוטציה כזו (R194G - ארגינין בעמדה 194 שמוחלף בגליצין). אחר כך איתרו במוטנטים שתי מוטציות טבעיות כאלה, R222Q (ארגינין הוחלפה בגלוטמין בעמדה 222) ו-V234M (ולין הוחלפה במתיונין בעמדה 234) בנגיפי השפעת העונתית של חורף 2008-2007. השילוב המוצלח ביותר היה של H274Y עם שתי המוטציות המפצות ביחד.

חשוב לציין ששתי המוטציות הנוספות, נמצאו גם ברצפים של נגיפי שפעת ללא מוטציה H274Y.

האם לנגיפים נושאי שתי המוטציות הטבעיות, ללא H274Y, היה איזשהו יתרון על נגיפים אחרים ללא המוטציה? אין עדיין תשובה לשאלה זו, אך אם לא, זה יצטרף לעדויות נוספות ביצורים אחרים, על "מוטציות שקטות" שהתרחשו בעבר, שרק בנסיבות מתאימות יבואו לידי ביטוי ויגרמו לשינויים אבולוציוניים של ממש.

לקריאה נוספת

המאמר המקורי ב-Science:
Permissive Secondary Mutations Enable the Evolution of Influenza Oseltamivir Resistance, Jesse D. Bloom, Lizhi Ian Gong, David Baltimore, Science 4 June 2010.

דרור בר-ניר, שפעת העופות בישראל, "גליליאו" 92, 2006.

דרור בר-ניר, שפעת חורפית ושפעת החזירים: אנטומיה של מחלה, "גליליאו" 130, 2009.

דרור בר-ניר, שפעת החזירים: עדכון, "גליליאו" 138, 2010.

דרור בר-ניר, אבולוציה בפעולה: כיצד התפתח ב-Escherichia coli נשא לחומצת הלימון, "גליליאו" 120, 2008.

פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 144, עמ' 21-20, אוגוסט 2010.

אין תגובות:

פרסום תגובה