כלבת - סכנה מתגברת

על אף החיסונים כנגדה, הקיימים כבר למעלה ממאה שנה, הכלבת ממשיכה להפחיד ולגרום לקרבנות

כלבת (Rabies) היא מחלה נגיפית קטלנית כמעט בכל היונקים, הפוגעת במערכת העצבים המרכזית, בעיקר במוח. הכלבים וקרוביהם ממשפחת הכלביים - תנים, זאבים ושועלים - ידועים כמעבירים העיקריים של המחלה, ומכאן שמה העברי. השם האנגלי Rabies מקורו במלה Rabere הלטינית, שמשמעותה זועף, משתולל. ממילה זו גם נגזר השם של משפחת הנגיפים בה נכלל גורם המחלה - Rhabdoviridae. מוצאה של המילה הלטינית הוא בשפת הסנסקריסט: Rabhas - לנהוג באלימות. שם המחלה ביוונית עתיקה הוא Lyssa או Lytta, שמשמעותן טירוף או השתוללות. מכאן שם הנגיף - Lyssavirus.

תמונה 1: נגיפי כלבת - צילום במיקרוסקופ אלקטרונים

CDC/ Dr. Fred. A. Murphy

לאחר שמופיעים סימני המחלה, בבני אדם או בבעלי חיים אחרים, אין דרך רפואית להתגבר עליה והתמותה מתקרבת ל-100 אחוז. הדרך הנפוצה ביותר בה מועבר הנגיף הגורם למחלה היא באמצעות מגע חודרני ישיר עם בעל חיים נשא או נגוע - נשיכה או שריטה, אך תועדו גם צורות העברה אחרות. הזמן הממושך שעשוי לחלוף מרגע חדירת הנגיף לגוף ועד הגעתו דרך מערכת העצבים ההיקפית למערכת העצבים המרכזית, בה מתבטאת המחלה, מאפשר את הטיפול שימנע את התפתחות המחלה: שילוב של חיסון סביל (נוגדנים כנגד הנגיף) וחיסון פעיל (נגיף מוחלש שמעורר את מערכת החיסון).

אמנם מקרי הכלבת אינם נפוצים, במיוחד בארצות המפותחות, אך עדיין, זו מחלה מפחידה ומאיימת על בני אדם ועל בעלי החיים שסביבם, כבר מראשית ההיסטוריה. כדי להגביר את המודעות למחלה, לסיכוניה ולאפשרויות מניעתה, מציינים מאז שנת 2007 את יום הכלבת השנתי העולמי. השנה צויין יום הכלבת העולמי השלישי (ב-28 בספטמבר 2009) ב-103 מדינות, תחת הסיסמה "לעבוד ביחד כדי שמחלת הכלבת תהיה היסטוריה" (Working together to make rabies history).

בישראל צויין יום הכלבת עם עלייה משמעותית במקרי המחלה בבעלי חיים - בבר ובמשקי האדם: 58 מקרי כלבת אובחנו מתחילת השנה (מעודכן ל-28.12), רובם בצפון, ונתון זה מצביע על עלייה ניכרת יחסית לשלוש השנים האחרונות: 2008 (12 מקרים), 2007 (15) ו-2006 (9), אם כי הוא עדיין פחות ממספר המקרים השנתיים בשנים 2002 (64) ו-2003 (69) בהתאמה. 23 מקרי מוות של בני אדם מכלבת ארעו בעשור הראשון למדינה. מאז מתו ארבעה אנשים נוספים - שלושה ב-1997 ואחת ב-2004.

מעט היסטוריה

האיזכור הראשון המוכר למחלת הכלבת בכתובים הוא מלפני כ-4000 שנה בחוקי אשנונה (Eshnunna - ממלכה עצמאית בתקופה השומרית): קנס כספי כבד, שהיה משולם כפיצוי למשפחות, הוטל על הבעלים של כלב משוגע שנשך אנשים שעקב כך חלו ומתו: 40 שקלי כסף לאדם חופשי ו-15 שקלי כסף לעבד.

ג'רולאמו קרדנו (Cardanus), הסופר הרומאי, הגדיר במאה הראשונה את הריר של כלב חולה כ-virus (רעל בלטינית - אותו מונח שאומץ לכל גורמי המחלה האלה לאחר 1900 שנה). הפילוסוף וחוקר הטבע גאיוס פליניוס השני (Gaius Plinius Secundus), בן זמנו, הגדיר את גורם המחלה כ"תולעת מהלשון".

גם במקורות ההיסטוריים שלנו מוזכרת הכלבת: למשל, בתלמוד הירושלמי, (מסכת יומא, פרק ח) מתוארת המחלה: "סימני כלב שוטה פיו פתוח, רירו יורד, אוזניו סרוחות, זנבו נתון בין שתי יריכותיו, מהלך לצדדין והכלבים נובחים בו", ובהמשך אף דנים באי יעילותן של שיטות הטיפול העממיות ואף בקטלניות המחלה "אל יאמר לך אדם שנשכו כלב שוטה וחי".

הראשון שהתעמק בחקר הכלבת היה הרופא הרומאי צלזוס (Celsus, מ-25 לפנה"ס עד 50 לספירה). צלזוס הגיע למסקנה שהיא נגרמת על ידי ריר של כלב חולה. הטיפול שהציע, לנקות את הפצע היטב ולצרוב אותו, נשאר הטיפול המוביל במחלה במשך כ-1800 השנים הבאות, לרוב ללא הצלחה.

מאז ועד היום, תועדו התפרצויות רבות של מחלת הכלבת, רובן באירופה ובמערב אסיה. בעולם החדש תוארה הכלבת לראשונה בתקופת הפלישה הספרדית (בסביבות שנת 1500) - אז דווח על חיות קטנות (כנראה ערפדים) הנושכות את אצבעות רגליהם של החיילים הישנים וגורמות למותם.

ב1789, בניו-יורק, תועד בורסקאי שפשט עור מפרה שמתה מכלבת, שחלה ומת כתוצאה מכך.

בתחילת המאה ה-18 החלו להופיע במרכז אירופה ובבלקן הסיפורים והאגדות על ערפדים. יש הסוברים שלתסמינים של הכלבת ודרכי העברתה חלק נכבד בהתפתחות אגדות אלו.

החוקר הגרמני ג'ורג זינקה (Zinke) החל את המחקר המודרני על המחלה. ב-1804 הוא פרסם את תוצאות מחקריו בספרון. למחקר הצטרפו חוקרים נוספים.

בשנת 1881 התתרחשה הפריצה המשמעותית בטיפול ובמניעת המחלה: פיתוח החיסון כנגדה. היו אלה אמיל רו (Roux) ולואי פסטר (Pasteur), שבמחקרם המשותף הזריקו לכלבים בריאים מוחות שדרה מיובשים של ארנבות שמתו מכלבת. הכלבים הודבקו במחלה אך הודות להזרקה הם לא חלו. ב-1885, הזדמן לרו ופסטר לבדוק את החיסון שפיתחו על ילד בן 9, ג'וזף מייסטר (Joseph Meister), שננשך על-ידי כלב חולה. החיסון כלל 13 זריקות במרווחי זמן ביניהן. מייסטר ניצל. הם הצילו, עם אותו חיסון, שלושה חודשים אחר-כך, גם את ז'אן בפטיסט ז'ופיל (Jupille) בן ה-15.

נגיף הכלבת

נגיף הכלבת, Rabies virus, הוא נגיף עטוף, הדומה בצורתו לקליע, וממדיו 180x75 ננומטר. הנגיף משוייך לסוג Lyssavirus (אליו משתייכים מספר נגיפים נוספים) ולמשפחת הנגיפים Rhabdoviridae. החומר התורשתי של הנגיף הוא RNA חד גדילי, שלילי.

המעטפת הליפידית, שמקורה בתא המאכסן, מכילה זיזים חלבוניים של הנגיף. הקופסית החלבונית (הוויריון) מכילה את ה-RNA הנגיפי ואת האנזים לשכפול ותעתוק ה-RNA.

לנגיף טווח מאכסנים הכולל את מרבית היונקים. הנגיף מתרבה במגוון של תאים בבעלי החיים המודבקים: תאי שריר, תאי אפיתל, רקמות חיבור ותאי עצב. בבעלי החיים הנגועים ניתן למצוא את הנגיף ברוק, בשתן, בחלב, בלימפה ובנוזלי גוף נוספים. הנגיף אינו נמצא בדם של חלק מהמאכסנים, כולל האדם.

הנגיף קטלני ברוב המאכסנים. כיום מוכרים מינים מסוימים של עטלפים שהם רק נשאים והמחלה אינה מתפתחת בהם, אך הם מקור להדבקה של בעלי חיים אחרים.

מהדבקה למחלה

הדבקה בנגיפי הכלבת מתרחשת לרוב, כאמור, דרך פציעה - נשיכה או שריטה מבעל החיים הנושא את הנגיף, אך גם (כפי שהתגלה כבר ב-1953) דרך מערכת הנשימה, למשל במהלך שהייה במערות שבהן יש עומס כבד של הפרשות עטלפים - ללא כל מגע פיזי עימם.

מחזור התרבות ראשון של נגיפי הכלבת מתרחש באזור ההדבקה: בתאי האפיתל או בתאי השריר. משם, מגיעים הנגיפים למערכת העצבים ההיקפית ולבלוטות ההפרשה. במערכת העצבים הנגיפים "נעים" עם הזמן לכיוון מערכת העצבים המרכזית ורק כשהם מגיעים לשם "מתחילה" המחלה. משך הזמן משתנה בהתאם לכמות הנגיפים התחילית והמרחק ממקום החדירה של הנגיף ובין המוח, וכן כתוצאה מגורמים נוספים. לרוב מדובר בתקופה שבין עשרה ימים לשנה, אך מוכּר גם מקרה קיצוני בו חלתה נערה שמונה שנים לאחר שננשכה.

כמו מחלות נוירולוגיות אחרות, הכלבת מתחילה בסימנים שאינם ייחודיים: עליית טמפרטורה, כאבי ראש, סחרחורות, בחילות והקאות. כלבים, וגם בעלי חיים אחרים, הופכים לתוקפניים, או להפך - לשקטים מדי. במקרים מסויימים מתפתח פחד ממים (ולכן נקראת המחלה לפעמים) Hydrophobia. בהמשך מתרחבים האישונים, מופרש ריר קצפי מהפה, מתגלים קשיי בליעה, מתחילות עוויתות ומתפתח שיתוק. בעל החיים מת, בדרך כלל, תוך כ-10 ימים מתחילת הופעת סימני המחלה.

אלפי מקרים בשנה של בני אדם שנפגעים מהמחלה מדווחים ברחבי העולם. מיליונים מטופלים בעקבות מגע או חשד למגע עם בעלי חיים חולים.

למרות האפשרות התיאורטית של הדבקות מאדם חולה או ממגע עם הפרשותיו, לא מוכרים מקרים טבעיים של מעבר הנגיף והמחלה בין אדם לאדם. המקרים הלא טבעיים המוכרים הם ארבעה מקרי מוות מכלבת כתוצאה מהשתלת קרנית מתורמים שמתו ממחלה נוירולוגית לא מזוהה (ורק מהתוצאה הטרגית של ההשתלה אובחנו בדיעבד כחולי כלבת).

מקור הנגיף והמחלה בארץ הם בעיקר כלבים משוטטים, זאבים, תנים ושועלים, ובמידה פחותה גם נמיות, דלקים וגיריות, חלקם מגיעים גם מארצות שכנות. בארצות אחרות מופצת המחלה גם באמצעות יונקי בר אחרים כדביבונים, בואשים, קויוטים ועטלפים.

אבחון מחלת הכלבת

זיהוי ודאי של המחלה נעשה בניתוח שלאחר המוות: מציאת גופיפי נֵגרי (Negri bodies, על שם Adelchi Negri שגילה אותם) - צבר נגיפים בציטופלזמה של תאי המוח של הנפטר, מהווה סימן מובהק למחלה. אם כי בכ-20 אחוז ממקרי המחלה לא מוצאים אותם.

כשבעל החיים החשוד עדיין חי, ניתן להזריק רוק או נוזלי גוף אחרים שלו למוח של עכברים. במקרה של כלבת, תוך ימים ספורים מתפתח בהם שיתוק בגפיים, דלקת במוח ומוות. ניתן גם להדביק, עם אותם נוזלי גוף, תרביות תאים מתאימות ולזהות את הנגיפים בתרבית על-ידי נוגדנים יחודיים, זוהרים.

תמונה 2: צביעה והתבוננות במיקרוסקופ בחתך במוח של חולה כלבת. הנקודות השחורות הן גופיפי נגרי.

מקור: CDC/Dr. Daniel P. Perl

חיסונים המונעים את התפתחות מחלת הכלבת בבני אדם מודבקים

החיסון הראשון, אותו ייצרו פסטר ורו באמצעות הייבוש המתמשך (5-10 ימים) של מוחות השדרה של הארנבות שמתו מכלבת, היה בעצם חיסון בנגיפים מוחלשים. חיסון זה כלל 13 מנות שהוזרקו במרווחי זמן קבועים. בהמשך הוכנו חיסונים מנגיפים שבודדו ממוחות של חיות והוקרנו בקרינת UV או טופלו בפֶנול או בחומרים כימיים אחרים - נגיפים "מומתים" (killed) שמדוייק יותר לכנותם לא פעילים (inactivated). תופעת לוואי קטלנית לחיסונים אלה, המתרחשת באחד מכל 3,000 מחוסנים, היא פגיעה במיילין (Demyelination). במדינות רבות עדיין משתמשים בחיסונים אלה בשל מחירם הנמוך, למרות יעילותם הפחותה יחסית לחיסונים המודרניים.

בצפון אמריקה, באירופה ואף בישראל נמצאים היום בשימוש ארבעה תרכיבי חיסון המוזרקים לבני אדם שננשכו או שהיו במגע "בעייתי" אחר עם חיות נגועות או חשודות כנגועות בכלבת. תרכיבים אלה כוללים נגיפים לא פעילים שנקצרו מתרביות תאים שונות שהודבקו במעבדה: תאי אדם (Human diploid cell vaccines - HDCV), תאי גונון ירוק (Purified vero Rabies vaccine - PVRV), תאים עובריים של תרנגולת (Rabipur), ותאים עובריים של ברווז (Purified duck embryo vaccine).

הטיפול לאחר הנשיכה או המגע הבעייתי כולל חיטוי הפצע והזרקה של נוגדנים אנושיים כנגד הנגיף (Human Rabies immune Globulin) - שהופקו מסרום של אנשים מחוסנים, וחיסון פעיל: בישראל מחסנים ב-Rabipur בחמש מנות, הראשונה ביחד עם החיסון הסביל וארבע האחרות שלושה, שבעה, 14 ו-28 ימים אחר כך.

חיסון מונע, הניתן לעובדים כווטרינרים ועובדי מעבדה, שעלולים להדבק בכלבת בעבודתם, כולל שלוש מנות של HDCV המוזרקות למתחסנים בהפרשים של שבוע ושלושה או ארבעה שבועות מהחיסון הראשון. אחר כך "מחודש" החיסון אחת לשנתיים.

תרכיב DNA ניסיוני כנגד כלבת נוסה בהצלחה על שמונה קופים בתנאי מעבדה ואמור להבדק גם בתנאי שדה. תרכיב זה אינו דורש שמירה בקירור ואמור להיות זול יחסית לתרכיבים חלבוניים. במידה ויאושר לשימוש, הוא ישמש רק לחיסון מונע ולא לאחר פגיעה.

מניעת התפשטות הכלבת - חיסון חיות הבית וחיות הבר

במקרים רבים, המפגש הראשוני של חית בר נגועה בכלבת הוא עם בעלי חיים מבוייתים ככלבים וחתולים, אך גם עם חיות משק. במדינות רבות, כולל בישראל, מחייבים באמצעות חקיקה את חיסון כל הכלבים וממליצים לחסן גם חיות בית נוספות. בארץ חייבים לחסן אחת לשנה את הכלבים בתרכיב של נגיפים לא פעילים - Rabisin. כמו כן ממליצים לחסן בתרכיב זה גם את החתולים והחיות בפינות חי וגני חיות.

משנת 1983 מנסים (ולפעמים גם מצליחים) לחסן את חיות הבר, באמצעות נגיפי vaccinia מהונדסים, שבמעטפת החיצונית שלהם משולבים חלבוני המעטפת של נגיף הכלבת (V-RG: vaccinia rabies glycoprotein). הנגיף המהונדס מוחדר לפתיונות (ראשי תרנגולות או "עוגיות בונזו") ומפוזר באמצעים שונים (כולל מהאוויר) בשטחים נרחבים. חיות הבר אוכלות את הפתיונות ומתחסנות, והכיסוי החיסוני יכול להגיע ללמעלה מ-70 אחוז.

בישראל, שיטת חיסון זו (שנוסתה בעשור האחרון) אינה יעילה, מאחר והמדינות השכנות אינן מחסנות את חיות הבר וחיות נגועות לא מתחשבות בגבולות...

האם נוכל בעתיד לרפא חולי כלבת באמצעות פרוטוקול מילווקי? 

החל מהופעת סימני הכלבת בבעל החיים (או האדם), דינו נגזר - למות בייסורים. אין לרפואה המודרנית תרופה למחלה זו.

באוקטובר 2004 הובהלה הנערה בת ה-15 ג'ינה גיז (Jeanna Giese) לבית החולים לילדים במילווקי, כחמישה ימים לאחר התפתחות סימנים של כלבת. בדיעבד הסתבר, שהיא ננשכה באצבעה על ידי עטלף כחודש לפני כן והתעלמה מכך. הצוות הרפואי, בהנהגת ד"ר רודני ווילובי (Willoughby) ניסה להצילה על-ידי הרדמתה לתקופה ממושכת ומתן התרופות נוגדות הנגיפים Ribavirin ו-Amantidine. ההרדמה נועדה להקטין את פעילות המוח הפגוע - שהפקודות השגויות הנשלחות ממנו לאברים חיוניים אחרים הן הגורם הישיר למות החולה, ולאפשר למערכת החיסון להתמודד עם הנגיפים.

ואכן, הטיפול הצליח. ג'ינה שוחררה מבית החולים בחיים ובמצב סביר, לאחר שבעה ימי תרדמת ו-69 ימי אשפוז נוספים. לאחר כשנה של טיפולים משקמים מאומצים היא התגברה על מרבית הנזקים הנוירולוגיים.

פרוטוקול טיפולי מיוחד זה, המכונה מאז "הפרוטוקול של מילווקי" (Milwaukee protocol) הצליח להציל עד היום שני חולים נוספים שבאחרון שבהם, בראשית, 2009 לא אובחן נזק נוירולוגי. הטיפול נכשל בששה נוספים.

האם ג'ינה ושני החולים הנוספים שרדו רק בזכות הטיפול? מדוע לא שרדו ששת החולים האחרים? האם נגיפי הכלבת שתקפו את השורדים היו פחות אלימים? התשובות לשאלות אינן ידועות. האם שיפורים ושינויים בפרוטוקול מילווקי יובילו לפריצת דרך נוספת, ימים יגידו.

סיכום

כלבת היא מחלה לא נפוצה (יחסית למחלות אחרות), אך בגלל תוצאותיה הקטלניות ואי יכולת הטיפול בה היא מפחידה ומחייבת התייחסות. מודעות למחלה, רצון ומשאבים (לחיסון חיות הבר) יכולים לסייע בצמצום התחלואה ואולי אף במניעתה לחלוטין - בינתיים רק באיזורים ללא עטלפים נשאים.

פורסם ב"Medicine - ילדים" גיליון 13, עמ' 30-28, פברואר 2010.