שפעת חורפית ושפעת החזירים: אנטומיה של מחלה

באמצע חודש אפריל השנה הגיחה ממקסיקו מגפת שפעת חדשה, המכונה "שפעת החזירים" - שם חלו 1626 אנשים ומתו 45 (הנתונים נכונים ל-10 במאי). עוד שני מקרי מוות, של ילד שהגיע ממקסיקו ואישה נוספת דווחו בארצות הברית, שם התגלו 2254 מקרים ודאיים. גם בקנדה (280 מקרים) ובקוסטה ריקה (8 מקרים) דיווחו על מקרה מוות אחד בכל מדינה. דווחו עוד 211 מקרים ודאיים של מחלה זו באירופה, בדרום אמריקה ובאסיה. בישראל אובחנו עד עתה שבעה חולים. בזמן כתיבת שורות אלה עדיין לא ברור מה יהיה היקף המגפה, והאם היא תתפשט בצורה משמעותית גם בארצות נוספות חוץ ממקסיקו וארה"ב. למרות זכרוננו הקצר, ננסה להיזכר במגפת שפעת העופות שהגיעה גם לארצנו בתחילת 2006 (וראו ברשומה קודמת.). שתי מגפות אלו החזירו לתודעה את מגפת השפעת הגדולה שפרצה לאחר מלחמת העולם הראשונה וכונתה "השפעת הספרדית", שמסיבוכיה מתו מעל 40 מיליון בני אדם.

אך בכל חורף אנו חולים גם בזנים ה"רגילים" של שפעת, שגובים גם הם את מחירם בחיי אדם - כנגד מקצתם יש תרכיבי חיסון. וגם אם יש תרכיב חיסון כנגד זנים מסוימים, הוא יעיל רק לשנה אחת.

הבה נעשה מעט סדר בעניין.

אטימולוגיה

שם המחלה (ובעקבותיה הנגיף) באנגלית influenza ובקיצור flu בא מהמילה הלטינית Influentia, "להשפיע", מפני שחשבו שמצב הכוכבים הוא זה שמשפיע על בריאותנו. מכאן גם השם בעברית - שפעת.

מחלת השפעת

מחלת השפעת היא מחלה מדבקת של דרכי הנשימה העליונות, ביונקים ובעופות. המחלה נגרמת על-ידי קבוצת נגיפי
ה-Influenza. חומרת המחלה שונה בחולים שונים, ובקבוצות סיכון מסוימות (קשישים, יילודים) הסיבוכים מהמחלה היכולים לגרום לתמותה הם לרוב דלקות בריאות (לעתים על-ידי נגיפי השפעת עצמם, אך לרוב חיידקית: ולעתים שילוב של השניים). זו מחלה עונתית, חורפית בעיקרה. למחלה סימנים ותסמינים רבים, המופיעים בפתאומיות. לא כולם מופיעים אצל כל החולים: עלייה חדה בטמפרטורת הגוף, כאב ראש, עייפות יתר, שיעולים יבשים, כאב גרון, אף דולף/סתום, כאבי שרירים. סימנים נוספים, האופייניים בעיקר לילדים, כוללים כאבי בטן, הקאות ושלשולים.

שפעת החזירים

מגפת השפעת החלה בתחילת חודש מרס (תחילת האביב) בכפר לה-גלוריה שבמקסיקו, שם חלו כשליש מתושבי המקום (616 במספר). כמה ימים אחר-כך היתה התפרצות גם בעיר אוקסקה. רק בתחילת אפריל הבינו רשויות הבריאות של מקסיקו שמדובר בזן חדש של נגיף השפעת, זן שהדביק במקורו בעיקר חזירים ועכשיו עבר שינוי והחל להדביק גם בני אדם, לא רק ישירות (מחזירים), כפי שקורה מדי פעם, אלא גם מאדם לאדם.

בתחילה, הנתונים שנמסרו על מספר החולים והמתים לא היו מדויקים, ומאז התברר שהיחס בין מקרי המחלה למקרי התמותה ממנה קרובים יותר לשפעת "רגילה", וכנראה שלא מדובר בשפעת שתתפשט במהירות בכל רחבי כדור הארץ (פנדמית).

נגיפי ה-Influenza

נגיפי ה-Influenza, המשתייכים לקבוצת נגיפי ה-Orthomyxoviruses, הם נגיפים עטופים בממברנה בעלי קוטר משתנה (80-150 nm). החומר התורשתי של נגיפים אלה הוא RNA חד-גדילי, שאורכו כ-14,000 נוקלאוטידים. ה-RNA, בשונה מהרבה נגיפים אחרים - שם הוא מורכב מיחידה אחת - מורכב משבעה עד שמונה מקטעים שונים. הנגיפים ממוינים, על-פי האנטיגנים הפנימיים של הנגיף M1 ו-NP, לשלוש תת-קבוצות: A, B, ו-C. לנגיפים מקבוצה C שבעה קטעי RNA, המקודדים לתשעה חלבונים, בעוד הנגיפים מקבוצות A ו-B מכילים שמונה קטעי RNA, המקודדים לאחד-עשר חלבונים.

הנגיפים מקבוצת C, הגורמים לשפעות קלות יחסית, נתגלו עד היום בבני אדם ובחזירים. הנגיפים מקבוצה B קיימים רק בבני אדם והשפעת שלה הם גורמים נחשבת קלה יותר מזו של נגיפי A. הנגיפים מקבוצות B ו-C יציבים מבחינה גנטית - משמעות הדבר שהדבקה באחד מהם מקנה חסינות ממושכת מפני הדבקה חוזרת. לכן הם גם יותר נדירים, ומופיעים בגלים, כלומר רק כשמצטברים באוכלוסיות מסוימות מספר רב של בלתי חסינים (ילדים שנולדו) ויש מקור הדבקה חדש.

הנגיפים מקבוצה A, שבהם נתמקד כאן, מדביקים בני אדם אך גם בעלי חיים רבים אחרים, שמהם רלוונטים לענייננו העופות והחזירים. נגיפים אלה אינם יציבים, ושינויים גנטיים (ואנטיגניים) חלים בהם כל הזמן. תופעה זו אחראית למגוון הגדול של נגיפי השפעת המוכרים לנו, שממשיכים להשתנות לנגד עינינו.

נגיף שפעת החזירים במיקרוסקופ אלקטרונים
צילום: CDC / C. S. Goldsmith and A. Balish 

שני חלבוני המעטפת של הנגיף אחראים לשונות האנטיגנית: כאשר נגיף השפעת מגיע לתא מאכסן, הוא נצמד לקולטן (receptor) מיוחד שבממברנת (קרומית) התא באמצעות צמדן (adhesin), חלבון סוכרי במעטפת הנגיף, המכונה המגלוטינין (Hemaglutinin, ובקיצור H). לאחר ההיצמדות חל איחוי בין ממברנות הנגיף והמאכסן, והחלק הפנימי של הנגיף הקרוי ויריון, המכיל את המידע התורשתי ואנזים להכפלת ה-RNA, חודר לתוך התא. כעת מתרחש תהליך ההשלה, שבו משתחרר ה-RNA מהוויריון. אחר-כך "נרתם" התא המאכסן להכפלת ה-RNA הנגיפי (בעזרת האנזים המיובא), ליצור חלבוני הויריונים חדשים, ולייצור חלבוני מעטפת נגיפיים, המתרכזים באזורים מסוימים בממברנת התא. בשלב האחרון נארזות בכל ויריון שנוצר מולקולות ה-RNA הנגיפי, והוויריונים החדשים מגיעים לממברנת התא המאכסן, לאזור שבו התרכזו חלבוני המעטפת הנגיפיים. בעזרת אחד מהם, האנזים נוירמינידז (Neuraminidase, ובקיצור N), הוויריונים "מתעטפים" בממברנת התא המאכסן (המכילה את החלבונים הנגיפיים) ויוצאים מהתא.

ההמגלוטינין והנוירמינידז, שהמידע לייצור כל אחד מהם נמצא על מקטעי RNA שונים, הם האנטיגנים של הנגיף. הם אלה שנגדם נוצרים הנוגדנים של מערכת החיסון ושבאמצעותם אנחנו גם "מזהים" ומגדירים את הנגיף. לדוגמה, לנגיף העופות ב-2006 היה המגלוטינין מקבוצה 5 ונוירמינידז מקבוצה 1, ולכן הוא כונה H5N1. לנגיף שפעת החזירים הנוכחי יש המגלוטינין מקבוצה 1 ונוירמינידז מקבוצה 1, ולכן הוא מכונה H1N1. יש לשים לב שעדיין יש שונות רבה בין החלבונים באותה קבוצה מספרית (גם אם בעברם הרחוק היה להם מקור משותף). נוסף לסימון ה-H וה-N, מאופיין כל נגיף שפעת על-ידי מקום בידודו הראשוני, מספר סידורי, ושנת איפיונו.

השינויים הגנטיים החלים בנגיפים הם משני סוגים: סחיפה (drift) והיסט (shift).

סחיפה גנטית: הסחיפה מתרחשת כתוצאה מהגהה בלתי קפדנית של ה-RNA של הנגיפים החדשים על-ידי האנזים המשכפל אותם: RDRP - RNA dependent RNA polymerase. כתוצאה מכך, ב-RNA של הצאצאים יש הרבה טעויות. אמנם, יש מהטעויות הגורמות ליצירת נגיפים חסרי יכולת הדבקה, אך באלה שנשארו עם יכולת הדבקה (ואלה כמובן מתרבים בהמשך) נוצרים שינויים באנטיגנים ובמשך העונה מצטברים מספיק שינויים כאלה, כדי שהנוגדנים של השנה הקודמת לא יזהו את הנגיפים ש"יעברו לשנה הבאה".

היסט גנטי (רקומבינציה): כאשר שני נגיפי שפעת שונים מדביקים מאכסן אחד בעת ובעונה אחת, יכולים שני הנגיפים "להחליף" ביניהם אחד או יותר ממקטעי ה-RNA המקודדים להמגלוטינין ו/או לנוירמינידז. באופן זה ייווצר נגיף חדש, המשלב תכונות של שני הנגיפים המקוריים. למשל, אם נגיף העופות H5N1 והנגיף האנושי H3N2 יתאכסנו במאכסן משותף, עלולים להיווצר נגיפי H3N1 שישלבו את הקטלניות של נגיפי H5N1 ואת היכולת לעבור בין בני אדם.

מעריכים שנגיף השפעת הספרדית, גם הוא H1N1, שהופיע ב-1918, נוצר מתהליך רקומבינציה כזה. מהשפעת הספרדית מתו למעלה מ-40 מיליון אנשים ברחבי העולם במשך חמש שנים.

וכאן נכנסים החזירים (והעופות) לתמונה. החזירים יכולים להידבק גם בנגיפי השפעת של העופות, וגם בנגיפי השפעת של האדם, ולא בהכרח לפתח מחלה. אם במקרה מתרחשת אצלם הדבקה בו זמנית בשני נגיפים ממקורות שונים, עשויה להתרחש רקומבינציה ושכתוצאה ממנה עשוי להיווצר נגיף חדש שיכול להדביק בני אדם.

האפידמיולוגיה של השפעת

כנגיפים של מערכת הנשימה, נגיפי השפעת נפלטים מגופם של החולים והנשאים בעיטוש (5000 חלקיקים, כלומר טיפות המכילות נגיפים, לעיטוש); בשיעול (3000 חלקיקים) או בדיבור רציף (1000-500 חלקיקים לדקה), ומועברים לרוב דרך האוויר (ייתכן גם מעבר של נגיפים על-ידי מגע יד בחפצים שמכילים נגיפים רבים, למשל מטפחות משומשות, והכנסת היד לפה). רק כ-10% של נגיפים אלה הם בעלי יכולת הדבקה (אלה הנגיפים שבוויריון שלהם נארזו כל שבעה או שמונה קטעי ה-RNA השונים). במקומות פתוחים ומאווררים היטב הסיכוי להידבק הוא נמוך (אלא אם כן הנשא התעטש ממש על פרצופכם). מקומות סגורים שבהם שוהים אנשים רבים, כיתות לימוד, חדרי שינה צפופים בפנימיות ובמחנות צבא, אוטובוסים ורכבות - הם עיקר הבעיה. זו מחריפה בעיקר בחורף, כשאז כל החלונות סגורים, ופחותה בקיץ שאז מאוורר יותר. כעת, בעידן המזגנים, חללים רבים נשארים סגורים וממוזגים גם בקיץ...

גם המטוסים, שבהם שוהים הנוסעים ואנשי הצוות שעות רבות, מהווים בעיה חמורה לא רק מבחינת השפעת, אלא גם מבחינת מחלות מדבקות אחרות. החלפת האוויר במטוס היא מינימלית ובעצם כל נוסעי המטוס משתפים את שכניהם בחיידקים ובנגיפים של מערכת הנשימה שלהם. יש לציין, שמאז נאסר לעשן בטיסות, הורדה תדירות החלפת האוויר במטוסים ועלתה סכנת ההידבקות במחלות....

זמן הדגירה של המחלה הוא 72-18 שעות. בכל שנה, בין 20-5 אחוזים מהאוכלוסייה חולים בשפעת, כ-1% אחוזים מהם מאושפז בבתי חולים, וכ-20-8 אחוזים מהם - רובם מהאוכלוסיות שבסיכון, קשישים, תינוקות, ומדוכאי מערכת חיסון - אף מתים מסיבוכי המחלה (תלוי באלימות של הזן).

חיסון שנתי נגד נגיפי השפעת

כל שנה נעשית הערכה ברשויות הבריאות המרכזיות, על פי המידע האפידמיולוגי שקיים במערכת העולמית, ולפיה מנסים לחזות איזה זני נגיפים יהיו נפוצים באותה שנה והיכן יופיעו. כנגד זנים אלה מפותח תרכיב חיסון. קיימים תרכיבים המכילים נגיפים חיים מוחלשים, ואחרים המכילים נגיפים מומתים (בישראל משתמשים בתרכיב של נגיפים מומתים). התרכיב ניתן לכל האוכלוסיות שבסיכון. לפעמים קולעים, ותרכיב החיסון אכן מחסן בפני המחלה באותה שנה, ולפעמים התחזיות מתבדות, כולן או חלקן, כתוצאה מהגחה של זני נגיפים אחרים. בעונת השפעת האחרונה (2008/9) כלל תרכיב החיסון שלושה זנים: A/Brisbane/59/2007 (H1N1); A/Brisbane/10/2007 (H3N2); B/Florida/4/2006.

טיפול נגד שפעת

קיימות ארבע תרופות לטיפול בשפעת, ואלה הן: התרופות Oseltamivir ו-Zanamivir מעכבות את פעילות הנוירמינידז וכתוצאה מפעילותן מוקטנת כמות ה"צאצאים" של הנגיף היוצאים מהתא המודבק. התרופות אמנטדין (Amantadine) ורימנטדין (Rimantadine) מנטרלות את חלבוני הקופסית החלבונית של הנגיף ש"משחררים" מהקופסית את חומצת הגרעין (תהליך ה"השלה").

נגיף שפעת החזירים הנוכחי עמיד בפני רימנטידין ואמנטידין.

ארגון הבריאות העולמי, ובעקבותיו משרד הבריאות בישראל, ממליצים להשתמש לטיפול בחולי שפעת החזירים ב-Oseltamivir (הידועה בשמה המסחרי Tamiflu). המלאי הקיים של התרופה בישראל כרגע מספיק לטיפול ב-17% מהאוכלוסייה. במשרד הבריאות החלו לנקוט צעדים להגדלת כמות התרופה שבמלאי כדי שתספיק לטיפול ב-30% מהאוכלוסייה.

על אלימותם של נגיפי השפעת

מדוע נגיפי השפעת גורמים למחלה קטלנית יותר מאשר נגיפים אחרים הגורמים למחלות בדרכי הנשימה? קבוצת חוקרים מבית החולים לילדים של פילדלפיה, בראשותה של קתלין סליבן (Sullivan), השוותה את כמותם של תשעה ציטוקינים - חומרים חלבונים המופרשים על-ידי תאי מערכת החיסון, לרוב אחרי מפגש עם בעקבות חשיפה לאנטיגנים - המעוררים לפעולה תאים אחרים במערכת החיסון, בילדים החולים בשפעת; בחולים כתוצאה מהדבקה בנגיף RSV (respiratory syncytial virus), שגורם אף הוא למחלה בדרכי הנשימה; ובקבוצת ביקורת (ילדים בריאים). כמותם של שניים מהציטוקינים שנבדקו, אינטרלויקין 12 (IL-12), ואינטרפרון γ (IFN-γ), עלתה משמעותית בחולי השפעת יחסית לקבוצת הביקורת וגם יחסית לחולי RSV (שבהם הכמות נמוכה יחסית לקבוצת הביקורת).

בנוסף, בדקו החוקרים ומצאו שפעילותה של מערכת החיסון המולד (innate immunity) - מערכת בלתי ייחודית כנגד אנטיגנים של מיקרואורגניזמים - בחולי שפעת, יורדת יחסית לקבוצת הביקורת וחולי RSV. כנראה ששני גורמים אלה (אולי ביחד עם גורמים נוספים) תורמים לעלייה בסיבוכים החיידקיים בעקבות השַׁפעת, ולקטלניות של המחלה.

המאמר המקורי:

 Heltzer ML et al. (June 2009), Immune dysregulation in severe influenza, Journal of leukocyte biology

סיכום ותהיות

לפי מה שנודע עד לכתיבת שורות אלה שפעת החזירים אינה שפעת ספרדית חדשה, אלא שפעת לא שגרתית (אביבית) ומעט אלימה יותר יחסית לשפעת "רגילה".

האם ההיסטריה בתקשורת מוצדקת, או שנופחה כדי למכור עיתונים? האם רשויות הבריאות נוהגות כיאות? ייתכן שנוכל לענות על שאלות אלה רק במבט לאחור.

הקיץ הקרב כנראה יקטין את התפשטות הנגיפים, לפחות בחצי הכדור הצפוני, ואולי אף יעצור את המחלה לחלוטין. האם בכלל, או רק עד החורף הקרב? ימים יגידו. ואנחנו נמשיך לחכות בדריכות לשפעת הפנדמית הבאה - שתגיע מתישהו!

לקריאה נוספת

שפעת העופות בישראל, דרור בר-ניר, "גליליאו" 92 (אפריל 2006).

עדכון מצב המחלה בעולם, ארגון הבריאות העולמי

פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 130, עמ' 69-66, יוני 2009.