פיתוח החיסון נגד חיידק הגחלת בישראל

ועדת בדיקה העלתה השגות על נחיצות החיסון ועל התנהלות הניסוי לבדיקת יעילותו

במרס 2009 פורסם הדו"ח של ועדת הבדיקה לבדיקת ניסוי עומר 2, שבו נבדק תרכיב חיסון חדש נגד מחלת הגחלת (אנתרקס) על קבוצה של חיילים בשנים 2006-1998. על מחלת הגחלת ועל חשיבותה בלוחמה ביולוגית פירטתי  במאי 2006. נחזור בקיצור על עיקרי הדברים ונתייחס לניסוי עצמו ולמסקנות הוועדה.

מחלת הגחלת

מחלת הגחלת (anthrax), הנגרמת על-ידי חיידקי Bacillus anthracis, היא במקורה מחלה קטלנית של בעלי חיים בטבע ובמשק האדם. המחלה מאופיינת על-ידי אלח דם, מלווה בהשחרת הטחול והדם, ובפגיעה במנגנון הקרישה. בבקר ובצאן מתחילה המחלה בעלייה בטמפרטורת הגוף ובקשיים בנשימה ובתפקוד הלב. לאחר מכן נפסקת פעילות הקיבות, ועקב כך חדל בעל-החיים לאכול. תנובת החלב של הפרות נפסקת והן מפילות. סימני מחלה אחרים הם הפרשות דמיות מפתחי הגוף ובצקות באיברים שונים. בסוסים מופיעים גם שלשולים דמיים ורעידות.

במקרים החריפים נשכבת החיה על האדמה בלי כל סימנים מוקדמים, מפרפרת מעט ומתה.

החיידק Bacillus anthracis פוגע בחיות משק וחודר לעור האדם דרך חתכים פתוחים. באדיבות ADAM

המחלה נפוצה היום במדינות שאין בהן פיקוח וטרינרי נאות. המחלה עלולה לפגוע בבני אדם שבאו במגע עם בעלי חיים חולים או עם פגריהם. אז מדובר על גחלת עורית - כאשר החיידקים חודרים דרך פצע בעור, או גחלת של דרכי העיכול, כאשר נאכל בשרן של חיות הנגועות במחלה. במקרים אלה טיפול אנטיביוטי מתאים (לרוב בפניצילין) מאפשר להתגבר על המחלה. ללא טיפול, התמותה מהמחלה עלולה להגיע ל-20%. גרסה שלישית של המחלה, גחלת ריאתית, היא דלקת ריאות קטלנית, שהיתה נפוצה עד תחילת המאה העשרים בעיקר אצל גוזזים ובורסקאים, שטיפלו בצמר ובעורות של חיות נגועות במחלה ובעיקר בעורות של כבשים, ונדבקו מנבגים של החיידק שחדרו לדרכי הנשימה. מחלת ריאות קטלנית זו כונתה מחלת ממייני הצמר (woolsorter's disease). טיפול אנטיביוטי אינו יעיל לצורה זו של המחלה והתמותה ממנה עשויה להגיע ל-95%. הגרסה הריאתית כמעט אינה קיימת היום בצורה טבעית - גם במגפה החריגה שהתרחשה בזימבבווה בשנים 1978-1980, שבה חלו כ-10,000 בני-אדם (רובם בגחלת עורית), חלו רק שמונה בגחלת נשימתית.

מדי שנה בשנה חולים בגחלת (לרוב רק בעור ובדרכי העיכול) ברחבי העולם כ-2000 איש, ומתוכם מתים כעשרה (0.5%). 

יש הסוברים שמכות מצרים, הדֶבר והשחין, המוזכרים בתורה (שמות ט, ג-יא) ובהגדה של פסח, הן מחלת הגחלת של בעלי החיים (הדבר) והגחלת העורית (השחין).

קרנף חולה בגחלת

הרעלן של חיידק הגחלת

החיידק מייצר רעלן (toxin) מופרש, בעל שלושה מרכיבים:

1. PA - protective antigen, המאפשר לשני המרכיבים האחרים לחדור לתאים.
2. EF - edema factor, הגורם לבצקת.
3. LF - lethal factor

רעלן גחלת מהונדס לטיפול במחלות סרטניות

האִמרה "אין רע בלי טוב" נכונה גם לגבי הרעלן של חיידקי הגחלת: מלבד חיסונים, אפשר להשתמש בו לטיפול כנגד סוגים מסוימים של סרטן.

במחקר שפורסם בדצמבר 2007 (ראו בלקריאה נוספת), צוות חוקרים בראשות סטפן לפלה (Leppla) ותומס בוגה (Bugge), מהמכון הלאומי לבריאות (NIH) בארצות הברית, שינה את הרעלן כך, שכדי שיוכל לחדור לתאים ולקטול אותם עליו להגיב עם חלבונים מיוחדים, המיוצרים בכמויות גדולות רק בתאים סרטניים, ולכן תאים רגילים אינם נפגעים מהרעלן המהונדס.

בינתיים הצליחו החוקרים לטפל בעכברים חולי מלנומה, ותוצאות ראשוניות מעידות על הצלחה (בעכברים) גם בסרטן המעי ובסרטן הריאות.

חיידקי גחלת כנשק ביולוגי

חיידקי הגחלת אינם מהווים נשק ביולוגי אידאלי, מפני שהמחלה אינה מתפשטת מאדם לאדם (כפי שקורה למשל בדבר הנשימתי), אך הם מייצרים נבגים, כך שאפשר לפזרם כאבקה. הנבגים יכולים לזהם את הקרקע והצמחים שעליה במשך עשרות שנים. משערים שהן מדינות רבות (ומקורות זרים טוענים שגם ישראל ביניהן) והן ארגוני טרור מחזיקים בחיידקי גחלת כנשק התקפי, ולכן מדינות שאויביהן חשודים באחזקת נשק ביולוגי מפנות משאבים להתגוננות מפניו.

את הניסיון הראשון לשימוש בחיידקי הגחלת כנשק ביולוגי, ניסיון שלא הצליח, עשו היפנים לקראת מלחמת העולם השנייה ובמהלכה. הצבא היפני ניסה לפתח פצצות מתפצלות המכילות חיידקים.

בין השנים 1947-1942 אכלס הצבא הבריטי את האי גרוּינַרד (Gruinard) שליד בסקוטלנד בחיות משק, בעיקר כבשים, ובדק עליהן פצצות מיוחדות לפיזור נבגים של חיידקי הגחלת (וייתכן שגם גורמי מחלה אחרים). האי נשאר מזוהם ונאסרה אליו כניסת אנשים. רק בשנת 1986 הוחלט לטהרו, ובשנת 1990 הוכרז האי כבטוח לכניסת בני-אדם.

נבגים של חיידקי גחלת

המקור: CDC/ Laura Rose צילום: Janice Haney Carr

הצבא הרוסי פיתח מאגר של לפחות ארבעה זנים של החיידק באזור סברדלובסק, בדרום הרי אורל. תקלה במפעל בשנת 1979 גרמה להשתחררות כמות גדולה של נבגים לאוויר ואנשים רבים נפגעו ומתו. בשנת 1988 העביר הצבא הרוסי מאות טונות של אבקת חיידקי גחלת מסברדלובסק לאי ווזרוז'דנייה שביַמַת ארל. האבקה נקברה שם לאחר שטופלה בכלור. למרות הטיפול האי מזוהם עד היום, וכתוצאה מהתייבשות הימה התפשט הזיהום בנבגים גם לאזורים השכנים.

בין השנים 1995-1993 ניסתה הכת היפנית "האמת הצרופה" (Aum Shinrikyo) לפזר נבגים של חיידקי גחלת ברכבת התחתית בטוקיו. תשעת ניסיונות הפיזור נכשלו בגלל שהשתמשו (כנראה בטעות) בזן ששימש לחיסון.

ספטמבר 2001: טרור ביולוגי בארצות הברית

בספטמבר 2001, מיד לאחר הפיגוע הקטלני במגדלי התאומים, נשלחו בדואר מעטפות עם נבגים של Bacillus anthracis למערכות עיתונים ולמשרדי ממשל בארצות הברית. כתוצאה מפתיחת המעטפות ופיזור הנבגים באוויר חלו 23 בני-אדם, 12 בגחלת עורית ו-11 בגחלת נשימתית. חמישה מאלו שחלו בגחלת נשימתית מתו. אלפי אנשים שהיה חשד כי נחשפו לאבקה טופלו ב-Ciprofloxacin, אנטיביוט חדיש יחסית שעמידות כלפיו נדירה, כי חששו שהחיידקים מהונדסים. בדיעבד התברר שדי היה בטיפול בפניצילין (שחיידקי גחלת "טבעיים" רגישים אליו).

מספר הנפגעים היה קטן, אך הפניקה סביב האירוע היתה בממדים לא מוכרים.

באוגוסט 2008 חשבו חוקרי ה-FBI שפתרו את תעלומת מקור המעטפות, שהובילה אותם לברוס איבינס (Bruce Ivins), מדען שעסק בניסויים בבעלי חיים לבדיקת יעילותו של החיסון האמריקאי בפני חיידקי המחלה. איבינס התאבד לפני שהגיעו אליו ועדיין לא ברור לגמרי אם אכן הוא האשם ומה היה המניע שלו.

החיסון כנגד מחלת הגחלת

לשם חיסון בעלי-חיים במשק האדם משתמשים בחיידקים מוחלשים. חיידקים אלה חסרים את הפלסמידים הנושאים את הגנים לרעלן ולייצור הנרתיק (המגן על החיידקים מפני הבליעה של התאים הבלעניים). חיות משק באזורים שבהם התגלתה המחלה מחוסנות אחת לשנה, במשך כעשר שנים לאחר ההתפרצות האחרונה של המחלה.

מקובל לחסן בני-אדם בטוקסואיד - רעלן שטופל כימית ואיבד את פעילותו אך לא את האימונוגניות שלו. חיסון בני-אדם בטוקסואיד יעיל כנגד כמות קטנה בלבד של נבגים, ולמשך כשנה אחת.

ב-1991, במלחמת המפרץ הראשונה, חיסן הצבא האמריקאי בטוקסואיד כ-150,000 מחייליו בגלל החשש שעיראק תשתמש כנגדם בחיידקי גחלת. פרוטוקול החיסון כלל שבע זריקות במרווחי זמן. ב-6% מחיילים אלה (וגם במחוסנים נוספים) נצפו תופעות לוואי משמעותיות, מהן שסיכנו את חיי המחוסנים, כגון: התקפי אלרגיה, הפרעות במערכת העצבים המרכזית, ליקויים בעור, ברקמות התת-עוריות, בשלד, בשרירים וברקמת חיבור. נוסף על אלה נקשרו אף מקרים של תמותה שנבעו מדום לב פתאומי, אוטם שריר הלב, אנמיה אפלסטית, התאבדות, ולימפומה של מערכת העצבים.

כתוצאה מלקחי מלחמת המפרץ הוחלט לפתח חיסון ישראלי שיהיה טוב ויעיל יותר מהאמריקאי. החיסון הישראלי, שהתבסס על החלבון המגן, היה מוכן כבר בשנת 1996. לאחר ניסויים מוצלחים בבעלי חיים נותר לבדוק את יעילותו ואת תופעות הלוואי שלו בבני אדם. עומר 1 היה הניסוי הראשון שנוסה על 21 חיילים מתנדבים, ולאחריו היה צורך בניסוי רחב היקף שיבדוק את התאמת החיסון לאוכלוסייה.

ניסוי עומר 2

בניסוי, שגורמים בחיל הרפואה ניהלו אותו בסודיות מוחלטת, שותפו 716 חיילים (מתוכם 50 חיילות), רובם מיחידות מובחרות. בגלל בעיות ביטוח לא נכללו בניסוי אזרחים. הניסוי נמשך שמונה שנים (2006-1998).

במהלך הניסוי חולקו החיילים לקבוצות, מהם שחוסנו בתרכיב האמריקאי ומהם בתרכיב הישראלי. החיילים קיבלו מספר משתנה של זריקות חיסון, במרווחי זמן שונים ואחר כך נלקחו מהם דגימות דם לקביעת מצבם הבריאותי. לאחר שהשתחררו משירות סדיר זומנו מקצתם להמשך הניסוי. לאחר שהועלו חשדות בקשר לבטיחות החיסון, הן בארץ והן בארצות הברית, הניסוי נעצר כמה פעמים, אך חודש שוב.

במספר רב של חיילים שחוסנו הופיעו תופעות לוואי מקומיות, שחלפו לאחר זמן קצר יחסית.

ב-142 חיילים לפחות הופיעו תופעות לוואי כלליות, המפורטות בדו"ח הוועדה: "סטיות בתוצאות בדיקות הדם, כאבי פרקים, הפרעות בתפקודי כבד, אירועי אובדן הכרה, הפרעות זיכרון, רעד, שיעול, התקפי חרדה, אסטמה, אירועי עליית טמפרטורה, ליקויים במסתמי הלב, אלרגיות, שיתוקים של עצב הפנים, כאבי ראש, חולשה, סחרחורת, כאבי בטן, התקפי דפיקות לב, כאבי שרירים, פריחה בעור ודיכאון." אך רק ב-39 מהם אישרו עורכי המחקר כי התופעות אכן קשורות לחיסון (הוועדה קבעה שלפחות 43 מהאחרים היו צריכים להתוסף לאותם 39).

ב-68 חיילים הופיעו תופעות לוואי חמורות, שחלקן סיכנו חיים: דלקת בעיניים, מחלת קרוהן, פגיעה בפעילות של בלוטת המגן, אי ספיקת כליות, דלקת עור חמורה, אסטמה, פגיעה בשרירים, פרכוסים, חום, שינויים בתרשים האק"ג, כאבי פרקים, מורסות, כאבי ראש, אוטם בשריר הלב, אובדן הכרה ועוד. אך רק בחמישה מהם אישרו עורכי המחקר כי התופעות אכן קשורות לחיסון (הוועדה קבעה שלפחות 21 מהאחרים, היו צריכים להתווסף לאותם חמישה).

יש לציין, שהניסוי לא כלל קבוצת ביקורת, שהיתה אמורה, בניסוי תקין, לתת מושג לגבי תופעות רקע שאינן קשורות לניסוי.

הניסוי יצא ממעטה הסודיות שבו היה אפוף לפני כשנתיים (במאי 2007), כאשר התפרסמו בתקשורת תלונות של חיילים שהחיסון גרם להם נזקים בריאותיים קשים. טענותיהם העיקריות היו, שלא הסבירו להם כיאות מהם הסיכונים שבניסוי, ושהמערכת הצבאית מתעלמת מהקשר בין החיסון למחלותיהם, ושאין להם למי לפנות לטיפול ו/או פיצוי.

ועדת הבדיקה 2008

לאחר הפרסום הוקמה ועדת בדיקה, במסגרת ההסתדרות הרפואית בישראל, לבדיקת ההיבטים השונים של פיתוח החיסון והניסוי שנעשה בחיילים. הדו"ח של הוועדה הוגש בדצמבר 2008, אך בית המשפט אישר לפרסם את רובו (לאחר צנזורה של חלקים מסוימים) רק במרס 2009 (וראו: לקריאה נוספת). ואלה הן מסקנות הוועדה העיקריות:

• הוועדה לא שוכנעה שמקבלי ההחלטות (שזהותם לא הובררה) דנו כראוי בצורך בחיסון ישראלי חדש.
• לאחר שהוחלט שצריך חיסון, לא נבדקו אפשרויות חלופיות להשגתו ממקורות אחרים.
• לא ברור לוועדה מה הסיבה לביצוע הניסוי והאם היתה הצדקה מדעית לקיומו.
• הוועדה לא השתכנעה בחשיבותו של מעטה הסודיות שאפף את הניסוי.
• לא היתה הצדקה לבצע את הניסוי בחיילים, המייצגים אוכלוסייה צעירה ובריאה, כשמטרת הניסוי היא בדיקת התגובות של החיסון בכלל האזרחים.
• גיוסם של המשתתפים נעשה בניגוד לכללי היסוד של ביצוע ניסויים בבני אדם, והיה ניצול חיילים הנתונים למרות במסגרת הצבאית.
• הוועדה מתחה ביקורת על ועדת ההיגוי שהיתה אמורה לפקח על הניסוי, על הצעת הניסוי ללא רקע מתאים (תוצאות ניסוי עומר 1), ועל הסכמתה לביצוע הניסוי בחיילים, ועל אי הקפדה על הגדרת זמן המעקב על בריאות החיילים, שהיה אמור להימשך גם אחרי תום הניסוי.
• הוועדה טוענת שוועדת הלסינקי הצבאית, שאמורה הייתה לאשר ולפקח על הניסוי בחיילים, לא תפקדה ובעצם נכשלה בכל תפקידיה ובעיקר בשמירה על ביטחונם ובריאותם משתתפי הניסוי:
• לא נבדקו לעומק לא הסיכונים ולא תופעות הלוואי האפשריות של הניסוי, ולמעשה התעלמו ממה שידעו על החיסון האמריקאי, ועל ריבוי תופעות הלוואי החמורות שלו.
• הנתונים אודות הסיכונים ותופעות הלוואי, שהיו מוכרים מהחיסון האמריקאי, הועלמו מפני המשתתפים בניסוי. לא התאפשר להם להתייעץ עם בני משפחותיהם ולקחו מהם את טופס ההסכמה.
• המעקב אחר מצבם של משתתפי הניסוי היה לקוי. לא התקיים מעקב אחריהם לאחר תום הניסוי לבדיקת אפשרות של נזק שייגרם להם לאחר סיומו.
• הוועדה לא הבינה מדוע הכירו רק במקצת מתופעות הלוואי כנובעות מהחיסון בעוד תופעות אחרות, המתבטאות בסימנים דומים, הוכרזו כלא קשורות.
• נקבע כי מרבית הכשלים בניסוי נבעו מעצם קיומו במערכת צבאית, שבה תהליך קבלת ההחלטות אינו דומה לזה של מערכת אזרחית.
• הוועדה המליצה שגוף מקצועי בלתי תלוי בצה"ל יעקוב אחר כל משתתפי הניסוי ויטפל בתלונותיהם, בהתאם לצורך.

סיכום ותהיות

על חשיבות ההתגוננות מפני אמצעים של לוחמה ביולוגית אין חולק. אין גם ספק בחשיבותו של חיסון טוב ויעיל, שלו מעט תופעות לוואי, כנגד חיידקי הגחלת כאשר האויבים מסביב כנראה מחזיקים בהם כבנשק אפשרי. הוועדה הצביעה על ליקויים ועל חוסר שקיפות בתהליכי קבלת ההחלטות בקשר לצורך בחיסון ישראלי, על הסודיות שאפפה את הניסוי, ועל ביצועו בחיילים, שאינם מייצגים אוכלוסייה אזרחית. כמו כן הובהר שתהליך הגיוס של המתנדבים לניסוי והטיפול בהם ובתלונותיהם לא התנהלו כמקובל בניסויים רפואיים בבני אדם.

עדיין לא פורסמו המסקנות הסופיות של הניסוי ואם אכן יאושר החיסון לכלל האוכלוסייה. אך תופעות הלוואי באחוזים הגבוהים שתוארו בדו"ח הוועדה מעלות תהיות אם זה החיסון שהיינו רוצים לקבל לקראת מתקפה ביולוגית בחיידקי גחלת. תהייה נוספת שעולה היא מה משמעות הפרסום ב-2001, על פיתוח חיסון לחיידקי גחלת במכון הביולוגי בנס-ציונה, בראשותו של מנכ"ל המכון הביולוגי ד"ר אביגדור שפרמן, שלפי הפרסומים התבסס על חיידקי גחלת לא אלימים, מהונדסים.

באוקטובר 2002, באמצע תקופת הניסוי, הוגש לוועדת הכנסת לענייני ביקורת המדינה דו"ח שדן במוכנות העורף למתקפה כימית וביולוגית. בדו"ח זה צוטט ד"ר שפרמן, שהיה חבר בוועדת ההיגוי של פיתוח החיסון הישראלי וניסוי עומר 2, כשטען שהאיום הביולוגי הממשי ביותר על ישראל הוא התקפה של חיידקי גחלת ושהמערכת מוכנה עם תרופות אנטיביוטיות מתאימות לכל התושבים. כמו כן טען שפרמן שאין טעם לחסן את האוכלוסייה, כי מדובר בזנים שונים של גורמי מחלה, ומפני שהחיסונים הקיימים כרוכים בתופעות לוואי בלתי נעימות. אם כן, לשם מה המשיכו בניסוי? ד"ר שפרמן, אף על פי שהוזמן לוועדה, סירב להעיד בפניה.

לקריאה נוספת

טרור ביולוגי בארצות-הברית - חיידק הגחלת, ד"ר דרור בר-ניר, "גליליאו" 93, מאי 2006.

דו"ח ועדת הבדיקה בעניין ניסוי עומר 2, דצמבר 2008, הלשכה לאתיקה, ההסתדרות הרפואית בישראל.

Shihui Liu et al., Matrix Metalloproteinase-activated Anthrax Lethal Toxin Demonstrates High Potency in Targeting Tumor Vasculature, J. Biol. Chem., Jan 2008; 283: 529 - 540.

פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 129, מאי 2009.