אולקוס: אין רע בלי טוב

Helicobacter pylori, הגורם לכיבים בקיבה, עשוי להקטין את הסיכוי לאסתמה ואלרגיות

H. pylori - בסופו של דבר, גדלו גם במעבדה

עד שנות השמונים של המאה ה-20, היה מקובל על רוב החוקרים שעודף חומציות בקיבה הוא הגורם לכיבים בקיבה (כיב הוא פצע, אולקוס - במקרה זה מדובר על פצע תחום ומוגדר בדופן הקיבה - ראו תמונה) - ואף פותחו תרופות נוגדות-חומציות רבות, המקטינות את הפרשת החומצה בקיבה. על פי רוב, תרופות אלו רק הקלו את התסמינים, אך לא פתרו את הבעיה. אך מסתבר שהיה, במשך כמעט מאה שנה, מיעוט קטן של רופאים וחוקרים שחשד, ובצדק, שהסיבה היא אחרת.

הראשונים שהציעו שחיידקים הם הגורמים לכיבים, וזאת כבר ב-1875, אז החלו לקשר בין מחלות לחיידקים הגורמים אותן, היו הבקטריולוג הגרמני בוטצ'ר (G. Bottcher) ועמיתו הצרפתי מוריס לטולה (Letulle). זאת לאחר שצפו, בעזרת מיקרוסקופ, בחיידקים בשולי כיבים. בשנת 1881 דיווח הפתולוג אדווין קלבס (Klebs) שצפה בחיידקים הצמודים לתאי הבלוטות המפרישות את מיצי הקיבה, וב-1889 דיווח ולרי ג'וורסקי (Jaworsky) שמצא חיידקים בתכולת קיבה; אך כל אלה לא שינו את דעתם של רוב החוקרים.

שנים רבות חלפו ודיווחים רבים נוספו, אך חוסר הההצלחה לגדל את החיידקים במעבדה, מנע את האפשרות להשתמש בעיקרים של קוך (Koch's postulates - ראו תיבה), כדי להוכיח שהחיידקים הם אכן הגורמים לכיבים. גם המחשבה, שחיידקים לא מסוגלים להתקיים באזור בו החומציות מאד גבוהה, גרמה לכך שיתעלמו מהנושא. חברות התרופות, משיקולים שלהן, העדיפו להתעלם מהממצאים ולא לממן מחקרים בנושא.

העיקרים של קוך

העיקרים של קוך הם ארבעת הפרמטרים שבעזרתם אפשר לקשר בין חיידק (או מיקרואורגניזם אחר) למחלה שלה הוא גורם, או לכל תופעה ביוכימית או פיזיולוגית (למשל ייצור יוגורט או קלקול יין). את העיקרים האלה ניסחו במקור, לגבי מחלות, ג'ייקוב הנלה (Henle) ורוברט קוך (Koch).

• החיידק החשוד כגורם חייב להימצא בכל מקום שבו מתרחשת הפעילות ה"חשודה" (בחולה) ולא להימצא במקום שאין בו פעילות כזו (בבריא).
• יש לבודד את החיידק, ולגדלו בתרבית טהורה.
• החיידק שבודד חייב לגרום לפעילות במקום שבו היא לא היתה קיימת (הזרקת החיידק לחיה בריאה תגרום להופעת סימני המחלה).
• יש לבודד מחדש את החיידק מהפרט שהודבק, ולוודא שמדובר באותו חיידק.

פריצת הדרך אירעה ב-1979, כאשר הפתולוג האוסטרלי רובין וורן (Warren), מבית-החולים המלכותי בפֶּרת, הבחין בחיידקים "כפופים" במרבית הרקמות שנלקחו מביופסיות קיבה של חולים בכיבים. כל החיידקים לא היו ממוקמים בחלק הצמוד לחלל הקיבה, אלא מתחת לשכבה הרירית המצפה את דופן הקיבה. הוא רתם למשימה את הגסטרואנטרולוג בארי מרשל (Marshall), ויחד ניסו לגדל את החיידקים מביופסיות של כ-100 חולים. התהליך היה פשוט יחסית - הם זרעו את החיידקים על מצע גידול בצלחות תרבית והדגירו אותם בטמפרטורה של 37°C במשך כ-48 שעות. מאחר שלא ראו צמיחה של חיידקים, השליכו את הצלחות. כך חלפו כשנתיים, ואז, לאחר חופשת חג הפסחא, שבעטיה הושארו הצלחות באינקובטור במשך חמישה ימים, נראתה סוף-סוף צמיחת מושבות על הצלחות. וורן ומרשל כינו את החיידק שמצאו Campylobacter pyloridis.

בתחילת 1983 פרסמו וורן ומרשל את תגליתם, ובעקבותיהם החלו לחקור את החיידקים חוקרים רבים נוספים, שאישרו אף הם את ההנחה שהחיידקים הם הגורמים לדלקת קיבה כרונית העלולה גם להתפתח לכיבים בקיבה ובתריסריון, ואף לסוגים אחדים של סרטן הקיבה. בעקבות מחקרים אלה הופרדו החיידקים מהסוג Campylobacter ונקראו Helicobacter pylory, בגלל צורתם המזכירה תחילת סליל (helix - ביוונית סליל), ועל שם השוער - (pyloric valve) - בין הקיבה למעיים הדקים. שם זה הוא שמם המקובל של החיידקים עד היום.

כדי לבחון את התיאוריה, בדק בארי מרשל את החיידקים על גופו-הוא: הוא בלע תרבית של חיידקים, ובעקבות כך חלה בדלקת חריפה של הקיבה, שלמזלו חלפה בעצמה. במהלך המחלה הוא עבר אנדוסקופיה, שבמהלכה נלקחה דגימת ביופסיה מקיבתו ובודדו ממנה חיידקים הזהים לאלה שבלע - מה שרצה להוכיח על פי העיקרים של קוך. פרסום הניסוי וממצאיו, ב-1985, חולל סערה תקשורתית. למיקרוביולוג ארתור מוריס (Morris), שבלע אף הוא את אותם החיידקים בשנת 1987 במסגרת מחקר שעשה עם הגסטרואנטרולוג גורדון ניקולסון (Nicholson) באוניברסיטת אוקלנד שבניו-זילנד, היה פחות מזל - רק לאחר טיפולים אנטיביוטיים אינטנסיביים במשך כשלוש שנים, הצליח להיפטר מהחיידקים (ומהמחלה).

הגילוי שחיידקים הם הגורמים למחלות קיבה מסוימות סלל את הדרך, אמנם רק מ-1994, להכרה של הממסד הרפואי בממצאים, ולטיפולים אנטיביוטיים כנגד גורמי המחלה. ואכן, כאשר טיפול אנטיביוטי משולב וממושך קטל את החיידקים בגופם של חולי כיב קיבה, נעלמה גם המחלה. בשנת 2005 זכו וורן ומרשל בפרס נובל לפיזיולוגיה ורפואה על הגילוי והוכחת הקשר בין החיידקים למחלה (וראו: דינה צפרירי, "פרס נובל למגלי החיידק הגורם לכיב", מדור החדשות, "גליליאו" 87).

בשני העשורים שלאחר הגילוי התברר ש-H. pylory הוא אחד מקבוצה של לפחות שבעה חיידקים שונים, הפועלים באופן דומה בדרכי העיכול של יונקים שונים.

בשנת 1997 נקבע רצף הנוקלאוטידים בגנום החיידק.

כיב קיבה

Helicobacter pylori: תעודת זהות

החיידק H. pylory הוא מתג כפוף, או סלילון, בעל שוטונים, המשתייך לתת-החטיבה ε-proteobacteria. החיידק הוא מיקרואירופילי, כלומר - גדל היטב בריכוזים נמוכים של חמצן. תכונה זו היא המעכבת את גידולו בסביבה אווירנית.

בניגוד לסברה הרווחת, החיידק אינו אצידופילי (יכול לחיות בסביבות חומציות). החיידק אינו מתקיים על דופן הקיבה (שם היה נחשף ל-pH הנמוך של מיץ הקיבה), אלא מתחת לשכבה הרירית של דופן הקיבה (שבה הוא "מתחפר" בעזרת השוטונים שלו). שם הוא מפריש לסביבתו את האנזים אורֵאַז (Urease), המפרק שתנן (אוריאה) לאמוניה (NH₃), וכך מעלה את ה-pH של הסביבה.

ל-H. pylory כמה רעלנים. הרעלן החלבוני VacA גורם להתרופפות הקשרים הבין-תאיים ברקמת תאי החיפוי של הקיבה, ומאפשר לחיידק לחדור אל ביניהם. רעלן זה מגביר את החדירות של דופנות התאים למולקולות של סוכרים (כמניטול וסוכרוז) ויונים (כברזל) החיוניים לגידולו.

הרעלן החלבוני CagA מעורר את מערכת החיסון לפעילות, ובכך אחראי להיווצרות התהליך הדלקתי ברירית הקיבה. רעלן זה משנה בתנאים מסוימים את הפעילות של הפרוטואונקוגנים התאיים c-jun ו-c-fos, וכתוצאה מכך עלולים להופיע גידולים סרטניים.

שכיחות החיידק באוכלוסייה

בהמשך הסתבר שכ-50% מכל אוכלוסייה נבדקת מודבקים ב-H. pylory, וששכיחותו עולה עם הגיל (אך כנראה לא בגלל הגיל עצמו, ראו בהמשך): כרבע מהנבדקים בגילים 21-30, כמחצית בגילים 41-50 וכשני שלישים בגילים 71-80. השינוי בשכיחות בהתאם לגיל מוסבר בכך שההדבקה בחיידק מתרחשת בילדוּת, ותנאי התברואה של הילדים השתפרו עם השנים. כמו כן, התברר שגם כיום, בסביבות סוציואקונומיות נמוכות שיעור ההדבקה בילדים גבוה יותר.

היתרון לנשאות של H. pylory

אכן, אנשים הנדבקים בחיידקים חולים לרוב בדרגה זו או אחרת של דלקת קיבה (gastritis), שבמרבית המקרים היא חסרת תסמינים, אף שלעתים היא מתפתחת, בעיקר בגיל מבוגר יותר, בהתאם לתנאים האישיים והסביבתיים, לכיב קיבה ו/או לסרטן הקיבה. אך האם יש לנשאי החיידק יתרון כלשהו על חסרי החיידק? בעקבות מחקר שערכו לאחרונה מרטין בלייזר (Blaser) ויו צ'ן (Chen), מבית-הספר לרפואה באוניברסיטת ניו-יורק, ואשר פורסם בכתב-העת The Journal of Infectious Diseases, מדווחים החוקרים כי לילדים (טווח גילים 13-3) שלא נחשפו לחיידק (היו חסרי נוגדנים כלפיו) היה סיכוי גדול פי יותר מ-2 לחלות באסתמה, בהשוואה לילדים שנחשפו לחיידק! החוקרים מסבירים זאת בכך שמערכת חיסונית שהופעלה כנגד החיידק מתפתחת טוב יותר, ומסוגלת לשלוט בגורמים המעוררים אלרגיות מסוגים שונים.

זנים של H. pylory ככלי למחקר של ההיסטוריה האנושית

מחקר חובק-עולם של חוקרים מאוניברסיטאות שונות, שפורסם ב-2003, בדק עד כמה נפוצים הזנים השונים של H. pylory באוכלוסיות אדם שונות. כך נמצאו זנים שונים שמאפיינים את האירופים (שני זנים), תושבי איי האוקיינוס השקט ודרום-מזרח אסיה, ההודים, הדרום אפריקנים, תושבי מרכז אפריקה, האינדיאנים בדרום אמריקה, האינוויטים בקנדה תושבי פולינזיה, ואף זן שמאפיין את צפון אפריקה והמזרח התיכון.

לאחר זיהוי מידת הקרבה בין הזנים השונים, התאפשר לאתר מסלולי הגירה של אוכלוסיות האדם במשך 12,000 השנים האחרונות, מאז יציאתו של האדם מאפריקה והתפשטותו בכל רחבי הגלובוס.

לסיכום

H. pylory הוא גורם מחלה ייחודי, "מאמן" של מערכת החיסון וכלי למחקר גיאוגרפי.

והעיקר שנהייה בריאים.

לקריאה נוספת:
החיידק, הכיב והתרכיב, - צבי עצמון - "גליליאו" גיליון 8, 1995.

פרס נובל למגלי החיידק הגורם לכיב - דינה צפרירי, "גליליאו" 87, 2005

A century of Helicobacter pylori - M. Kidd and I.M. Modlin, Digestion (1998)

Helicobacter pylori Colonization Is Inversely Associated with Childhood Asthma - Yu Chen and Martin J. Blaser - The Journal of Infectious Diseases 2008; 198: 553-560

Traces of Human Migrations in Helicobacter pylori Populations - Daniel Falush et al. - Science 7 March 2003: Vol. 299. no. 5612, pp. 1582-1585

פורסם במקור ב"גליליאו" 121, ספטמבר 2008.