Lugdunin - האנטיביוט של החיידק מהאף ש"לוחם" ב-MRSA

Staphylococcus aureus (יש המכנים אותו סטפילוקוק זהוב), הוא נקד גראם חיובי, מחטיבת הפירמיקוטים. הוא נתגלה לראשונה ב=1880, באברדין שבסקוטלנד, על ידי הרופא והמנתח אלכסנדר אוגסטון (Ogston), ממוגלה שהוצאה בניתוח ממורסה בברך. שם הסוג, שניתן על ידי פרידריך רוזנבך (Rosenbach) משקף את העובדה שהנקדים נצפים בצברים דמויי אשכול (Staphylo - ביוונית אשכול, נקד - coccus).

חיידקי Staphylococcus aureus נבלעים על-ידי נויטרופיל
המקור: National Institute of Allergy and Infectious Diseases מאתר ה-CDC

Staphylococcus aureus הוא חיידק מפורסם ובעל שם, לא בהכרח טוב... החיידק נמצא אצל מרביתנו בין החיידקים הסימביוטיים, בחלל הפה והאף, בעור ובנרתיק. לרוב הוא נחשב כפתוגן משני, (סתגלן או אופורטוניסט), וככזה הוא מזהם פצעים (גם לאחר ניתוח), ובפגועי מערכת  החיסון הוא גורם לדלקות בריאות, בלב, ובאברים אחרים שחלקן קטלניות. במקרים נדירים הוא פתוגן ראשוני - כלומר מחולל מחלה באנשים בריאים (או שחשבנו שהם כאלה...).

בשנת 1980 הוא התפרסם כגורם הקטלני של תסמונת הלם הרעלן בנשים, שהשתמשו בטמפון של חברת רלי (Rely) שיועד לשימוש ממושך, שבדיעבד היה ממושך מדי, ואיפשר לחיידקים אלה להתרבות בנרתיק ולהגיע למסה קריטית שאפשרה להם את יצירת הרעלן. רעלן אחר שלו מעורב בזיהומי מזון.

תפקיד "חיובי" היה לו, ב-1929, בגילוי הפניצילין: הצלחת המזוהמת בפטריית הפניציליום (Penicillium) המקורית של פלמינג הכילה מושבות של Staphylococcus aureus שחלקן "הומסו" לחלוטין על-ידי הפרשות הפטרייה.

הצלחת המקורית של פלמינג בה גילה את פעילות הפניציליום. המושבות הן של חיידקי Staphylococcus aureus
המקור: Alexander Fleming, "On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium,
with Special Reference to Their Use in the Isolation of B. Influenzas"
The British Journal of Experimental Pathology, (1929) x: p.226.

כיום זנים רבים שלו עמידים למספר רב של אנטיביוטים. הבעייתיים ביותר הם הזנים העמידים למתיצילין (MRSA) וונקומיצין (VRSA), הגורמים לתמותה של אלפי אנשים כל שנה.

כשדוגמים אוכלוסיות שונות לנשאות באף של Staphylococcus aureus מוצאים את החיידק רק בכ-30 אחוזים מהנבדקים. מדוע לא מוצאים את החיידק בכל האוכלוסייה? במחקר, שבוצע על ידי אנדריאס פשל (Peschel) ועמיתיו מאוניברסיטת טובינגן שבגרמניה, ניסה לחפש את התשובה על ידי בדיקה של מיני Staphylococcus אחרים שאותרו באף במחקר קודם שלהם. הם זרעו מרבד של Staphylococcus aureus ועליו גידלו מושבות של הסטפילוקוקים השונים. רק מושבה של Staphylococcus lugdunensis יצרה "אזור הריגה" מסביב למושבה. בהמשך הסתבר שקטילת חיידקי Staphylococcus aureus על ידי Staphylococcus lugdunensis התבצעה רק בריכוזים נמוכים של ברזל, ורק על מצע מוצק. 

שלוש מושבות של Staphylococcus lugdunensis, זן הבר (משמאל) מוטנט שאיבד את יכולתו לייצר לוגדונין (באמצע) ואותו מוטנט שהוחזרה לו יכולת הייצור על ידי החדרת הגן המוטנטי (מימין) , על מרבד של חיידקי  Staphylococcus aureus
המקור - המאמר מ-Nature

החומר הקטלני בודד מ-Staphylococcus lugdunensis וכונה לוגדונין (lugdunin), מעכב לא רק את גדילתם של חיידקי Staphylococcus aureus, על זניו השונים. אלא גם מעכב את גדילתם של חיידקים נוספים מהפירמיקוטים, גם במבחנה וגם בעכברים, שמשמשים כמודל למחלות עור הנגרמות על ידי Staphylococcus aureus. 

לוגדונין - אנטיביוט פפטידי מעגלי עם חמש חומצות אמיניות וטבעת תיאזולידינית. לא מוכרים אנטיביוטים דומים לו
המקור:  Mykhal, wikimedia commons

מוטגנזה (גרימת שינויים גנטיים במעבדה)  של חיידקי Staphylococcus lugdunensis באמצעות טרנספוזיציה (שימוש ב"גנים קופצים" - שכשהם חודרים לתוך גן ספציפי - הם משתקים אותו)  הביאה ליצירת מוטנט שאינו מייצר לוגדונין. זיהוי המיקום של הטרנספוזון איפשרה לאתר את האופרון (רצף הגנים) המייצר את האנזימים המסנתזים את הלוגדונין. באופרון זוהו ארבעה גנים, שכונו lugA-D. בדיקת תכולת הנוקלאוטידים GC של אותו אופרון הראתה שוני מובהק יחסית לתכותת ה-GC בכלל הגנום של החיידק (26.9% לעומת 33.8%) מה שהוביל למחשבה שמקור האופרון הוא בחיידק אחר...

בגלל שהחיידק המקורי אינו מייצר לוגדונין במצע הנוזלי, "הינדסו" החוקרים את החיידק על ידי החלפת הקדם (promoter - אזור הבקרה בו נקבע אם תוצרי הגנים יווצרו) המקורי בקדם אחר שמאפשר זאת, וכך יכלו להפיק כמות משמעותית של הלוגדונין לאפיון ביוכימי ולבדיקת רעילות (הוא לא רעיל לתאי דם אנושיים).

מנגנון הפעולה המדוייק של הלוגדונין עדיין אינו ידוע, אך בנוכחותו נפסקות ארבע פעולות חיוניות לחיידק הרגיש: סינתזת DNA, החומר התורשתי, סינתזת RNA לסוגיו, סינתזת חלבונים וסינתזה של דופן התא (פפטידוגליקן). נסיונות ממושכים לאתר חיידקי Staphylococcus aureus עמידים ללוגדונין בגידול ממושך של 30 יום בנוכחות כמויות תת-קטלניות של לוגדונין , נכשלו. ניסוי ביקורת עם האנטיביוט ריפאמפיצין הניב חיידקים עמידים.

לאחר החדרה משותפת מכוונת של חיידקי Staphylococcus lugdunensis וחיידקי Staphylococcus aureus לאפים של חולדות, נותרו רק הראשונים, גם אם היו במיעוט בתחילת הניסוי. סקירת חיידקי האף של אנשים רבים מצאה לרוב רק אחד מהחיידקים ולא את שניהם.

האם נוכל להחדיר לדרכי הנשימה של בני אדם את Staphylococcus lugdunensis כאמצעי לסילוק Staphylococcus aureus? האם לוגדונין תדחה את סוף עידן האנטיביוטיקה?

נמשיך לעקוב בעניין.


לקריאה נוספת

המאמר המקורי - מכתב העת Nature