חיידקים ונגיפים וגם שאר היצורונים המקיפים אותנו מכל עבר, משפיעים על חיינו מכל מיני כיוונים. בבלוג אספר על אלה המוזכרים מדי פעם בחדשות וגם לחדשות מדעיות הקשורות בהם. כמו כן אשתף אתכם גם בתמונות ודיווחים על יצורים גדולים יותר, שבהם אצפה בטבע. בלוג זה גם יהווה ארכיון לחומרים שכתבתי בעבר ורלוונטיים לנושא.

25.4.15

"מאובנים גנטיים" של נגיפים (HERV-K) מעורבים בהתפתחות העובר


נגיפי רטרו (רטרו-וירוסים) הם קבוצה של נגיפי RNA בעלי מחזור שכפול הכולל השתלבות כ-DNA בגנום המאכסן. כדי שזה יקרה צריך להווצר, לאחר החדירה לתא המאכסן, העתק DNA של גנום ה-RNA שלהם. העתק זה נוצר באמצעות אנזים נגיפי מיוחד, שאותו הם מייבאים לתא בוויריון. האנזים מתעתק את ה-DNA על-פי תבנית RNA ולכן הוא מכונה האנזים המתעתק לאחור (reverse transcriptase). ה-DNA המשתלב בגנום של התא מכונה קדם-נגיף (או פרו-וירוס). בהמשך מיוצרים מקדם הנגיף (על ידי האנזימים של התא המאכסן) העתקי RNA חדשים של הנגיף ומהם גם מתורגמים חלבוני הנגיף, ואז נוצרים נגיפים חדשים. אלו יוצאים מהתא המאכסן, תוך כדי התעטפות בממברנה של המאכסן – באזור שבו השתלבו חלבונים נגיפיים (פעולה שגורמת נזק לתא ולפעמים אף מביאה למותו),  ו"מחפשים" תאי מאכסן חדשים.

חלק מהנגיפים הללו גורמים למחלות בבעלי חיים שונים. באדם מוכרים הנגיפים HTLV, הגורם בתאי T ללוקמיה  (ATL -  adult T-cell Leukemia)  ו-HIV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS).

 
מבנה כללי של נגיף רטרו ותרשים של הגנום של הנגיף
LTR - הרצפים שאחראים לאינטגרציה של הנגיף לתוך ה-DNA של המאכסן.
ה-LTR השמאלי משמש גם כקדם (מקום תחילת התעתוק - Promoter)
GAG - חלבוני המבנה של הקופסית הנגיפית
POL - האנזימים האחראיים לייצור ה-DNA מה-RNA (האנזים המתעתק לאחור) ולאינטגרציה (integrase)
ENV - חלבוני המעטפת של הנגיף

כשמונה אחוזים מהגנום האנושי הם מאובנים גנטיים של נגיפי רטרו (HERVs - Human endogenic retroviruses). אלה נגיפי רטרו שהשתלבו בגנום המאכסן, הפסיקו לתפקד כנגיפים – כנראה כתוצאה ממוטציה שפגעה באחד הגנים הנגיפיים - והרצף שלהם נשאר כחלק מהגנום - בתאי הרבייה  - כי רק מהם מועברים הרצפים הנגיפיים לדורות הבאים.

אחת השאלות שמטרידה את חוקרי האבולוציה האנושית היא הסיבה להמשך קיומם של מאובנים גנטיים אלה: מדוע הם לא נעלמו במהלך האבולוציה האנושית?

התברר כי  קבוצת מאובנים גנטיים של נגיפי רטרו המכונים HERV-K – שיש מהם כמה עותקים בגנום האנושי, היא לא ממש מאובנת. נגיפי רטרו אלה השתלבו בגנום האנושי לפני כ-200 אלף שנים. חלבונים נגיפיים שמקורם במאובנים אלה, אך לא חלקיקים נגיפיים, נמצאו בתרביות תאים שמקורן בגידולים סרטניים (טרטוקרצינומה ומלנומה). ממצא זה אף הוביל לשחזור הנגיפים המקוריים ולהחזרת פעילותם הנגיפית (וראו "החזרה לחיים של פניקס - נגיף רטרו קדום", רשומה מ-2007). בהמשך התברר שלא רק בתאים סרטניים מתבטאים חלבונים נגיפיים, אלא גם במצבים של כשל חיסוני.

ממחקר שנערך לאחרונה מתברר שהחלבונים הנגיפיים מתבטאים גם בעוּבּרים, וכי שם יש להם כנראה תפקיד בהתפתחותם.
חוקרים מקבוצת המחקר של ג'ואנה ויסוקה (Wysocka) מאוניברסיטת סטנפורד בדקו את התבטאות הגנים של HERV-K בעוברי אדם שנוצרו בהפריית מבחנה (שרק חלקם מושתלים אחר-כך ברחם להשלמת ההתפתחות). הם בדקו אילו גנים נגיפיים מתועתקים ומתורגמים ומתי, על ידי זיהוי ה-RNA שליח המתאים וצפייה במיקרוסקופ אלקטרונים בחלקיקים הנגיפיים. הם מצאו שהגנים הנגיפיים התבטאו בעובר ויצרו חלקיקים נגיפיים החל מהשלב שבו העובר  בנוי משמונה תאים, ועד כתשעה ימים לאחר ההפרייה. יצור החלבונים הנגיפיים עורר במקביל יצור של החלבון נוגד נגיפים המכונה IFITM1. חלבון זה נוצר בתאי הבוגר בזמן הדבקה בנגיפים שונים, למשל נגיפי שפעת. אחד החלבונים הנגיפיים, Rec, נצמד לסוגים שונים של RNA שליח אחרים ומשנה את זיקתם לריבוזומים.

העובר ברחם מוגן מרוב הנגיפים – כך שביטוי של הגנים הנגיפיים (והפעלת החלבונים נוגדי הנגיפים) אינו קשור כנראה להגנה מפני נגיפים. להשפעת החלבון Rec על ביטוי של חלבונים עובריים אולי יש השפעה ממשית על התפתחות העובר. בעוברים שונים נצפו השפעות שונות ומתעוררת שאלה, שלא ברור לי אם ואיך אפשר לבדוק אותה: האם השתקת הביטוי של החלבונים הנגיפיים תשנה בדרך כלשהי את התפתחות העובר?

יחסי הגומלין שלנו עם הנגיפים האנדוגנים שלנו כנראה אינם רק היסטוריה. יתכן שמדובר כאן בסימביוזה ממשית. רמז לכך ניתן לקבל מכך שהחלבון syncytin - אחד החלבונים שמעורבים בהתפתחות השליה האנושית מקורו בנגיף אנדוגני אחר.

לקריאה נוספת:

המאמר המקורי ב-Nature

החזרה לחיים של פניקס - נגיף רטרו קדום - "גליליאו" 101, ינואר 2007.

הרשומה המקורית עודכנה לכתבה ב-"גליליאו" - "רטרו-וירוסים" -  201, יוני 2015.

2 comments:

  1. האם ניתן להתייחס לעוברים שנוצרו במבחנה כמייצגים במהימנות עוברים? אני משערת שמדובר בעוברים שלפחות חלקם נשמרו בהקפאה לאורך זמן. ברור שמדובר באילוץ, שכן לא עורכים ניסויים בבני אדם, אך יחד עם זאת יש לזכור שלא מדובר בדיוק בעוברים "טבעיים".
    דבר נוסף - עודפי העוברים שאינם מוחזרים לרחם הם לעיתים אלו שנראים פחות טובים. שומרים אותם בכל זאת כדי לחסוך לאשה הזרקת הורמונים.

    השבמחק
  2. גם אם לא מדובר במדגם מייצג התוצאות מאד מעניינות. ואיני רואה סיבה לכך שהמדגם לא מייצג. אני מניח שחזרה על הניסוי עם עוברים נוספים תניב תוצאות דומות. חשוב להזכיר, שעוד ל]ני הניסוי הזה מצאו התבטאות של גנים נגיפיים בתאים של גידולים סרטניים - בתאים כאלה מתבטאים לא מעט גנים שמתבטאים רק בעובר - וזה היה אחד המניעים לבדיקה בעוברים.

    השבמחק