חיידקים ונגיפים וגם שאר היצורונים המקיפים אותנו מכל עבר, משפיעים על חיינו מכל מיני כיוונים. בבלוג אספר על אלה המוזכרים מדי פעם בחדשות וגם לחדשות מדעיות הקשורות בהם. כמו כן אשתף אתכם גם בתמונות ודיווחים על יצורים גדולים יותר, שבהם אצפה בטבע. בלוג זה גם יהווה ארכיון לחומרים שכתבתי בעבר ורלוונטיים לנושא.

25.10.13

הבוטולין השמיני, Botulin H - רעלן קטלני, שעדיין אין תכשיר יעיל לניטרולו.


בוטוליזם (Botulism) או נקנקת (מהמילה נקניק, - botulus בלטינית), היא הרעלת עצבים קטלנית המופיעה ביונקים ועופות שונים, שהגורמים לה הם רעלני הבוטולינום - חלבונים המוכרים גם כבוטולינים (Botulinum toxins/botulins). 

שבעת הבוטולינים המוכרים הם מהחומרים הקטלניים ביותר בטבע, והם מופרשים על-ידי חיידקי  Clostridium botulinum המשגשגים בתנאים אל-אווירניים. כמות של ננוגרם אחד לקילוגרם מסת גוף (לאדם – פחות מעשירית מיקרוגרם!), בהזרקה ישירה, קוטלת 50 אחוזים מחיות הניסוי. בחשיפה נשימתית דרוש יותר - 10-3 ננוגרם לקילוגרם. 

ב-1895 בודד החיידק לראשונה מנקניק. ב-1928 בודדו טסמר סנייפ (Snipe) והרמן סומר (Sommer) את הבוטולין הראשון. ב-1949 גילה ארנולד בורגן (Burgen) שהרעלן חוסם העברת אותות בין סיבוני עצב לשרירים. כיום אנו יודעים שהחסימה מתבצעת על ידי מניעת ההפרשה של השליח העצבי (נוירוטרנסמיטר) אצטיל-כולין מקצות תאי עצב המפרישים אותו (נוירונים כוֹלינֶרגיים) למרווח הסינפטי (שביניהם לשריר). המוות נגרם עקב הפסקת הנשימה בעקבות אי-שחרור אצטיל כולין מקצותיהם של תאי עצב המעצבבים את שרירי הנשימה.


הבוטולינים השונים מיוצרים על ידי תתי מינים של החיידק. בוטולינים E ,B ,A ו-F הם הגורמים למחלת הבוטוליזם באדם, בוטולינים C ,B ו-D גורמים לבוטוליזם בבקר ובחיות משק אחרות, בוטולין C גורם לבוטוליזם בעופות. לא ברור על מי פועל בוטולין G. כמו כן יש זנים שמייצרים שני בוטולינים שונים, ולפעמים אף שלושה. 



כיצד חוסמים הבוטולינים את הפרשת האצטילכולין

הביוכימיה של הפרשת אצטיל כולין, וכיצד הבוטולינים השונים משבשים אותה
wikimedia/common

באופן רגיל, בעת הגעת האות העצבי לקצה סיבוֹן העצב (האקסון), נוצר תצמיד של שלושה חלבונים: שני חלבוני הקרומית הקדם סינפטית, סינטקסין (syntaxin) ו-SNAP25, עם החלבון הממברני של הבועית הסינפטית (המכילה אצטיל-כולין) סינפטוברווין (synaptobrevin). התצמיד גורם לאיחוי של הבועית הסינפטית עם קרומית התא, ואז מופרש האצטיל-כולין.  הבוטולינים חודרים לקצות האקסונים באנדוציטוזה. בוטולינים   C ,A, ו-E מנטרלים  את SNAP-25, ובוטולינים F ,D ,B ו-G - מנטרלים את הסינפטוברווין. בוטולין C מנטרל גם את הסינטקסין. בעקבות הנטרול לא נוצר התצמיד, ולא מופרש אצטיל-כולין למרווח הסינפטי. 

גם לטיפולים רפואיים וקוסמטיים
בוטולינים A ו-B (שאופיינו והופרדו לראשונה ב-1919) משמשים היום - בכמויות מדודות מזעריות לטיפולים רפואיים וקוסמטיים - בוטולין A מוכר כיום יותר, בשמו המסחרי - בוטוקס (אך גם בשמות אחרים), ובוטולין B כ-Myobloc או כ-Neurobloc.

כדי לטפל בנפגעי בוטוליזם - ולרוב זה אפשרי כל עוד לא נפגעו שרירי מערכת הנשימה, נמצאים כיום בשימוש רפואי שני סוגים של תכשירי נוגדנים, המופקים מנסיוב של סוסים שחוסנו: התכשיר המשולש, המכיל נוגדנים רק נגד
הזנים B ,A ו-E, ותכשיר נוסף, המכיל נוגדנים נגד כל שבעת הזנים המוכרים G-A. 

על החיידקים, הרעלן ומחלת הבוטוליזם הרחבתי ברשומה "מבוטולין לבוטוקס".

לאחרונה, כ-40 שנה לאחר גילויו של הבוטולין השביעי (G - ב-1970), דיווחו הרופא סטיפן ארנון (Arnon) ועמיתיו מהתוכנית למניעה וטיפול בבוטוליזם התינוקות - של המחלקה לבריאות הציבור בריצ'מונד, קליפורניה, על גילויו של זן חדש של Clostridium botulinum, המייצר בוטולין שמיני, שלא היה מוכר עד כה, שכונה בוטולין H. החיידק ורעלניו בודדו מדגימת צואה של ילד שאושפז בבית חולים בקליפורניה, לאחר שחלה בבוטוליזם התינוקות. הרעלן זוהה ככזה לאחר שנוגדנים לכל שבעת הבוטולינים המוכרים לא הצליחו לנטרלו.

ארנון ועמיתיו קבעו את רצף הנוקלאוטידים של הגן המקודד לרעלן והשוו אותו לרצף המקביל של שבעת הגנים המוכרים. הם מצאו דמיון רב בין רצף הנוקלאוטידים (ורצף חומצות האמינו) של מרבית הרעלן החדש לבין בוטולין F. אך באזור מסויים היה דמיון רב יותר לבוטולין A. אזור נוסף לא הקביל להבוטולינים המוכרים. החוקרים מעריכים שמוצאו של בוטולין H הוא מרקומבינציה של של שלושה גנים המקודדים יצירת בוטולינים שונים - אחד מקבוצת F, אחד מקבוצת A, וגן של בוטולין מקבוצה לא מוכרת. תוצר הרקומבינציה - בוטולין H - איבד כתוצאה ממנה את האזורים האופייניים לבוטולינים F ו-A (הדטרמיננטות האנטיגניות) - אלה שמזוהים על ידי הנוגדנים הייחודיים. על סמך הדמיון ברצפים של האתר הפעיל,החוקרים מעריכים שהוא פועל כמו F ומנטרל את הסינפטוברווין. החוקרים משערים שקיימים בוטולינים נוספים בטבע, שעדיין לא  אותרו. 

חשוב לציין שמלבד הבוטולין החדש, החיידק שבודד מייצר גם את בוטולין B המוכר. 


חיידקי C. botulinum
CDC - phil 2107

החוקרים, בשיתוף רשויות הבריאות בארצות הברית, התחבטו בשאלה אם לפרסם את המידע המלא על הזן של החיידק ואת הרצף המלא של חומצות האמינו המרכיבות את הרעלן ו/או רצף הנוקלאוטידים של הגן המקודד את יצירת הרעלן, בהתאם להשקפה הגורסת שעל הידע המדעי להיות גלוי לכל. אך החשש מהאפשרות שגורמים עויינים ישתמשו במידע כדי לייצר את הרעלן הקטלני, שבינתיים אין נגדו חיסון או נוגדנים יעילים, מנעה בסופה של ההתלבטות את הפרסום המלא.

לקריאה נוספת

המאמרים המקוריים התפרסמו בגליון אוקטובר 2013 של כתב העת Journal of infectious diseases.
תקציר המאמר על גילוי החיידק המייצר את הרעלן החדש
תקציר המאמר על האפיון המולקולרי של הרעלן החדש
תקציר מאמר המערכת על ההתלבטות אם לפרסם את המידע

מבוטולין לבוטוקס - "גליליאו" 147,  נובמבר 2010

הרשומה המקורית עודכנה ופורסמה ב"גליליאו" 184, ינואר 2014

אין תגובות:

הוסף רשומת תגובה