קרמת (diphtheria) - המחלה הכמעט נשכחת

על חיידק ובקטריופג (נגיף חיידקי) שחוברים יחד וגורמים למחלה קטלנית – ועל החיסון השגרתי המונע את המחלה, אך לא פוגע בחיידקים

בשנה האחרונה מתו באירופה שני ילדים ממחלה חיידקית מדבקת מאוד שכמעט שכחנו ממנה – מחלת הקרמת (דיפתֶריה, אסכרה): הסיבה שהקרמת נשכחה היא שמרבית האוכלוסיה מתחסנת בצורה שגרתית, כך שהמחלה לא יכולה להתפרץ, אף שגורמיה נמצאים כל הזמן בסביבה.

בחודש יוני 2015 מת ילד בן שש שנים בבית חולים במדריד שבספרד, לאחר חודש של מאבק במחלה (כולל טיפול בנוגד רעלן שהובא מאוחר מדי מרוסיה). הפעוט לא היה מחוסן, מפני שהוריו חששו מתופעות לוואי של החיסון. תשעה פעוטות נוספים ומבוגר שנחשפו בסביבתו גם הם לחיידק גורם המחלה לא חלו, מכיוון שהיו מחוסנים. בספרד זה היה מקרה ראשון של מוות מהמחלה מאז 1987. בתחילת מרץ 2016 אובחנה ילדה בת שלוש שנים כחולה בקרמת ואושפזה בבית חולים באנטוורפן. לאחר 11 ימים היא נפטרה. גם היא לא הייתה מחוסנת.

המחלה

לאחר כשבוע ממהדבקה, שבמהלכו מתנחלים דרך מערכת הנשימה זנים פתוגניים של חיידקי הקרמת (ראו מסגרת) על תאי האפיתל בגרון של המאכסן, מתפתחת דלקת גרון (כאב גרון, חום ושיעול) שמתווספים לה קוצר נשימה, הפרשה דמית מהאף, וקרום שעלול לחסום את קנה הנשימה. במקרים רבים יש נפיחות בצוואר. במקביל, הרעלנים החלבוניים שמפרישים החיידקים למחזור הדם גורמים לשיבושים בתאים שונים, כתאי שריר הלב ותאי מערכת העצבים. השילוב הקטלני של הגורמים מביא לכך שאחד מכל 20 חולים המאושפזים ומטופלים בית החולים לא שורד את המחלה. ללא טיפול שיעורי התמותה עולים לאחד מתוך חמישה עד עשרה חולים. רוב החולים הקשים הם ילדים מתחת לגיל חמש.

צוואר נפוח (צוואר שור) בילד חולה קרמת
המקור: CDC

לעתים מזדהמים פצעים על ידי גורמי המחלה; במקרה זה מדובר במחלה פחות חמורה, שאינה מערבת את מערכת הנשימה. מחלה זו מאותרת בלא מעט פליטים המגיעים ממדינות שבהן המחלה קיימת.

הטיפול בחולה כולל מתן אנטיביוטיקה, הפוגעת בחיידקים, ומפסיקה את ייצור הרעלן על ידם, וטיפול בנוגדי רעלן, המנטרלים את הרעלן שכבר הופרש, ואינו מושפע מהטיפול האנטיביוטי.

אין נתונים מדויקים על ההיסטוריה של המחלה, אך יש הערכות שהמחלה קטלה ילדים רבים מתחת לגיל 10. מכאן הכינוי של המחלה "המלאך החונק של הילדים". ב-1920, לפני שהתחילו לחסן , חלו בארצות הברית 206 אלף איש. 15.5 אלף איש מתו ממנה. כיום יש דיווחים על כחמישה מקרים כל שנה, ואלה מצליחים להחלים.

חיידקי Corynebacterium diphtheriae בצביעה אופיינית 
המקור: CDC

בקטריופגים ההופכים חיידקים לפתוגניים הגורמים למחלת הקרמת הם חיידקים, שב-1886 ניתן להם השם Corynebacterium diphtheriae. אלה הם מתגים דמוי אלה (Koryne – ביוונית), שבודדו מקרום  העור (diphthera – ביוונית "מחבוא עור") של חולה במחלת הקרמת – ומכאן שמם. צורתם המיוחדת של החיידקים, המתוארת כ"אותיות סיניות", מאפשרת לזהותם בקלות לאחר צביעה מתאימה. החיידקים אווירניים (צורכים חמצן), וחסרי תנועה. בהמשך התברר שחיידקים רבים ממין זה נפוצים על העור ובחלל הפה והאף של בני אדם רבים, ואינם גורמים למחלה. רק ארבעה זנים, הנבדלים ביניהם במאפייני המושבה ובתכונות ביוכימיות, הם הזנים הפתוגניים, המפרישים את הרעלן. ב-1951 גילה ויקטור פרימן (Freeman), מאוניברסיטת וושינגטון, שארבעה זנים אלה הם ליזוֹגֶניים - הגנום שלהם מארח גנומים של בקטריופגים (נגיפים חיידקיים), ושהגן המקודד את הרעלן החלבוני מקורו בגנום הבקטריופגי.

קרמת בהיסטוריה

התאור הקדום ביותר של מחלה היכולה להתאים בתיאורה לקרמת נמצא בכתבים של היפוקרטס מהמאה הרביעית לפני הספירה. מחלה גרון חמורה, עם קרום לבן המכסה את הגרון ופוגעת בעיקר בילדים מתוארת על-ידי הרופא היווני אריטיוס (Aretaeus) מקפדוקיה, שחי במאה השנייה לספירה.

במקורות היהודיים מכונה המחלה אסכּרה (או אסכרא) – תעתיק של מלה יוונית שמשמעותה רשת, והיא מתוארת כמחלה הקשה מכל המחלות, עקב גרימתה לחנק של החולה וגסיסתו ביסורים, ללא אפשרות לטפל בו. על פי מקורות אמוראים מסוימים אסכרה גרמה למותם של רבים מתלמידי רבי עקיבא.

במאה ה-17 שטפה מגיפה קטלנית של קרמת את כל אירופה. במאה ה-18, בין 1735 ל-1740  מתועדת מגיפה במושבות של בריטניה בה מתו 80 אחוזים מהילדים מתחת לגיל 10. באותה מאה גם הגיעה המחלה לראשונה לאמריקה, שם היא קטלה משפחות שלמות.

ב-1826 תיאר הרופא הצרפתי פייר ברטונאו (Bretonneau) את המחלה ונתן לה את השם דיפתריה. הפתולוג הגרמני אדווין קלֶבּס (Klebs) בודד ב-1883 את החיידקים מגרון של ילד חולה. פרידריך לפלר (Loeffler) הגרמני, שהיה תלמידו של רוברט קוך, הצליח לתרבת את החיידקים במעבדה ב-1884 על מצע מיוחד שנקרא עד היום על שמו, ולהוכיח, בהתאם לעיקרים של קוך, שהם הגורמים למחלה. הוא שיער, אך לא הוכיח, שהחיידקים מפרישים את גורם המחלה (רעלן) למצע הגידול. ב-1888 הראו המיקרוביולוגים הצרפתים פייר רו (Roux) ואלכסנדר ירסין (Yersin) שתסנין שהופרד מהחיידקים גורם למותם של שרקנים, והוכיחו שגורם המחלה אינו החיידקים עצמם אלא הרעלן שהם מפרישים.

ב-1890 פיתחו האימונולוג פון ברינג (von Behring) והרופא שימבורו קיטסטו (Kitasato) חיסון ראשון המבוסס על הרעלן המופרש – הם חיממו את הרעלן המנוקה, והזריקו אותו לשרקנים (שלא חלו כתוצאה מהזרקתו), והראו שכעבור זמן  הוא מגן עליהם מהזרקת הרעלן המקורי. הם בודדו מדמם את נוגדי הרעלן. חיסון זה גרם לתופעות לוואי חמורות בבני אדם, לכן נפסל לשימוש. ב-1901 קיבל פון ברינג פרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה על תגלית זו.

ב-1909 השתמש תאובלד סמית (Smith) בתצמיד של הרעלן עם הנוגדן כנגדו (שבודד מנסיוב של סוסים) כחיסון, גם בבני אדם. החיסון היה יעיל כל עוד הוזרק מספיק נוגדן ביחד איתו, ללא תופעות הלוואי שאפיינו את הרעלן המחומם. אך הרבה מחוסנים פיתחו אלרגיה לנסיוב הסוסים, וגם חיסון זה נזנח. ב-1913 פיתח הרופא האמריקאי בלה שיק (Schick) את התבחין הבודק אם אדם מחוסן כנגד הרעלן. לזרוע אחת מזריקים כמות זעירה של הרעלן הפעיל, ולזרוע השנייה (כביקורת) את הרעלן המנוטרל. אם האדם לא חלה בעבר במחלה (ולא חוסן כנגדה) תתפתח דלקת מקומית קלה באזור ההזרקה של הרעלן הפעיל. התבחין מכונה עד היום על שמו.

ב-1924 פיתח הווטרינר הצרפתי גסטון רמון (Ramon) את הטוֹקסוֹאיד (רעלן מוחלש כתוצאה מטיפול בפורמלין) שאיתו מחסנים עד היום. טוקסואיד דומה; רעלן מוחלש על ידי השקעה ביוני אלומיניום פותח על ידי האימונולוג הבריטי אלכסנדר גלני (Glenny) כבר ב-1904, אך פורסם רק ב-1921.

מנגנון הפעולה של הרעלן - הפגיעה בסינתזת החלבונים בתאי המטרה - התגלה רק בשנות ה-60 של המאה הקודמת על ידי קבוצת המחקר של האימונולוג אלווין פפנהיימר (Pappenheimer) מאוניברסיטת הארווארד.

המרוץ הגדול מנננה לנום בינואר 1925 פרצה מגפה של קרמת בעיירה נוֹם באלסקה. קורטיס וולש (Welch), הרופא המקומי, שביחד עם ארבע אחיות תפעל את בית החולים המקומי, אבחן אותה רק לאחר שכמה ילדים כבר מתו מהמחלה. בעיירה היו רק תכשירי נוגדנים בני שש שנים, שפג תוקפם, והמשלוח של הנוגדנים שהוזמן כמה חודשים קודם לכן עדיין לא הגיע. וולש שלח מברק בהול לרשויות, וב-28 בינואר יצא המשלוח של תכשירי נוגדנים מבית החולים באנקורייג' ברכבת עד לעיירה נננה - כ-1350 קילומטר מנום. משם הובל המשלוח במזחלות שלג הנגררות על ידי כלבים, תוך כדי שמירה על כך שתכשיר הנוגדנים לא יקפא (בטמפרטורה הנמוכה מ-40 מעלות מתחת לאפס) ויאבד מיעילותו. המובילים והכלבים התחלפו ב-20 (!) תחנות בדרך. המשלוח הגיעו לנום לאחר 5.5 ימים (ב-2 בפברואר). חלק מהכלבים לא שרדו את המסע וחלק מהמובילים סבלו מכוויות קור. הנוגדנים הצליחו להציל חלק ניכר מהילדים. לא ברור כמה מתו במגיפה זו כי חלק מהתושבים כנראה כלל לא הגיעו לבית החולים לקבל טיפול. המסע תוקשר לכל אורכו בזמן אמת באמצעי התקשורת (רדיו ועיתונים). שניים מהכלבים המובילים - טוגו ובלטו - הובלטו בתקשורת. פסלו של בלטו נמצא עד היום בסנטרל פרק בניו יורק.  במרץ 1973 החלו במסורת שנתית המשחזרת חלקים המרוץ הגדול - בכל חודש מרץ מתחיל מרוץ מזחלות הכלבים הגדול מאידיטרוד - (לא מנננה - ראו במפה) - 1800 קילומטר של קרח ואגמים קפואים - עד לנום.  תמונה מהמרוץ מפת אלסקה, ועליה סימון המסלול (בירוק) מנננה לנום המקור: U.S. Bureau of Land Management

החיסון

כפי שצוין למעלה, הגורם המרכזי לתסמיני המחלה הוא הרעלן המיוצר על ידי החיידקים. הרעלן מעורר תגובה חזקה של מערכת החיסון כלפיו;  התגובה מתפתחת רק לאחר 10 ימים - כשהחולה כבר בשיא המחלה או לאחריו. ומי ששרד את המחלה מחוסן מהדבקה חוזרת לזמן ממושך, ויתכן שאף לכל החיים. החיסון למניעת המחלה הוא טוקסואיד – שהוא רעלן בלתי פעיל: במעבדה מבודדים את הרעלן מהחיידקים ומנטרלים את הפעילות הרעלנית שלו. הטוקסואיד מעורר יצירת נוגדנים ותאי זיכרון, שינטרלו בעת הצורך את הרעלן שיופרש על ידי חיידקים פתוגניים. חשוב לציין, שהנוגדנים אינו פוגעים בחיידקים המייצרים את הרעלן, ואלה נמצאים כל הזמן בחלק מהאוכלוסייה.

בארץ ובעולם תרכיב החיסון נגד הקרמת משולב תמיד מסיבות טכניות, עם תרכיב החיסון נגד הצפדת (טֶטָנוס – גם תרכיב זה הוא טוקסואיד). בחיסוני השגרה מוצמד להם גם תרכיב החיסון נגד שעלת (במקרה הזה התרכיב הוא חלבוני מעטפת של החיידק).

החיסון המשולש (שהוא בעצם מרובע, כי הוסף לו גם תרכיב סאלק - נגד מחלת הפוליו) – בגרסה המותאמת לילדים (DTaP), ניתן בארבע מנות לכל הילדים בגילים חודשיים, ארבעה חודשים, שישה חודשים ושנה. הגרסה למבוגרים של אותו חיסון (Tdap)  ניתנת בכיתה ב' ובכיתה ח'. בתהליך החיול בצבא מקבל כל חייל חיסון משולב של קרמת וצפדת (DT). מומלץ אחר כך להתחסן בשגרה אחת ל-10 שנים, או לאחר פציעה חמורה אם חלפו יותר מחמש שנים.

יש לחיסון תופעות לוואי קלות, בעיקר כאב ונפיחות באזור ההזרקה, ועלייה קלה בטמפרטורת הגוף (עד 38 מעלות - בכרבע מהמחוסנים) ועצבנות למספר ימים (כשליש מהמחוסנים). במקרים פחות שכיחים מתגלות תופעות נוספות כמו הקאות ואובדן תיאבון (כעשירית מהמחוסנים). תופעות לוואי חמורות יותר הן התנפחות של הגפה המחוסנת כולה (אחד מ-30), בכי בלתי פוסק (אחד מ-1,000), פירכוסי חום (1 מ-14 אלף), ועלייה בטמפרטורת הגוף מעל 40 מעלות (1 מ-16 אלף). כל אלה חולפים מאליהם תוך כמה ימים. תגובה אלרגית קשה עלולה להתפתח בפחות מאחד ממיליון מתחסנים.

ירידה ברמת החסינות של האוכלוסייה עלולה לגרום להתפרצות של מגיפה. ב-1994, במדינות חבר העמים לאחר התפרקות ברית המועצות, חלה קריסה של מערכת הבריאות והפסיקו לחסן. התוצאה – 47 אלף איש חלו בקרמת, 1,700 מהם מתו.

מבנה רעלן הקרמת והשימוש בו בתרופות נגד גידולים ממאירים רעלן הקרמת מורכב משתי תת יחידות. תת יחידה אחת (B) הנקשרת לתאים של מערכת העצבים ולתאי שריר הלב, ותת יחידה שנייה (A) החודרת לתוך תאים אלה ופוגעת בסינתזת החלבונים. הייחודיות לתאי מערכת העצבים ושריר הלב נובעת מנוכחות של קולטנים ייחודיים בקרומיות התאים. לקולטנים אלה נקשרים במצב תקין חומרים אחרים, שאינם רעלן הקרמת. יש נסיונות לרתום את הרעלן לשימוש בתרופות נוגדות תאי סרטן. בגישה הנפוצה מחליפים את תת יחידה B במולקולה הנקשרת לתאים סרטניים. דוגמה לגישה זו היא התרופה ששמה המסחרי Ontak. בתרופה זו הוחלפה תת היחידה B על ידי נוגדן לחלבון המתבטא בקרומית של תאים בכמה גידולים סרטניים. הנוגדן קושר את המולקולה הכימרית לתאי הגידול וגורם לבליעתה, בתהליך פגוציטוזה, אז משתחררת תת היחידה A  ומעכבת סינתזת חלבונים בתא. התרופה אושרה על ידי מנהל התרופות והמזון (ה-FDA) בארצות הברית לשימוש נגד לימפומה עורית של תאי T.  נבדקת האפשרות להשתמש בה גם כנגד גידולים אחרים.

סיכום

קרמת היא מחלה חמורה שקוטלת כעשירית עד חמישית מהחולים בה. הגורם למחלה הוא רעלן המופרש על ידי חיידקים. החיסון היעיל (טוקסואיד) כנגד הרעלן גרם להיעלמות המחלה ממדינות שבהם מחסנים בשגרה. העלמות המחלה גורמת לאנשים מסוימים לפקפק בנחיצות החיסונים ולהופעה של מקרים קטלניים כמו אלה שתוארו. חשוב להמשיך ולהתחסן, אחרת הקרמת תחזור לפגוע בנו, ובעיקר - בילדים.

לקריאה נוספת

על מחלת הקרמת באתר המרכז לבקרת מחלות בארצות הברית

על החיסון נגד רעלן הקרמת  – באתר ארגון הבריאות העולמי

על אסכרה במשנה ובתלמוד:
אברהם אופיר שמש - קשה שבכולן – אסכרא

אתי ישיב  - נום, אלסקה: עיירה קטנה עם סיפורים גדולים

פורסם במקור ב"גליליאו" 211,  אפריל 2016, עודכן.