חיידקים, נגיפים, ושאר "ירקות" - בלוג של ביולוג - ד"ר דרור בר-ניר: התפרצות האבולה במערב אפריקה

ארגון הבריאות העולמי עושה מאמצים לריסון מגפת האבולה שהתפרצה באפריקה

ב־ 7 אוגוסט 2014 הכריז ארגון הבריאות העולמי על מצב חירום, ועל הקצבה של 200 מיליון דולר לטיפול במגפת האבולה במערב אפריקה. הכרזה זו ניתנה לאחר שהארגון לא הצליח לעצור את התפשטותה.באוקטובר 2014 הצהיר הארגון (במסמך פנימי, שלא היה אמור לדלוף החוצה) שנכשל בטיפול במגיפה והאשים את הבירוקרטיה, אנשים לא ראויים בתפקידי מפתח. והתייחסות לא רצינית לממצאים בשטח.

מוגנים מפני נגיף האבולה
המקור: CDC/Nahid Bhadelia, M.D.

המגפה הנוכחית החלה בדצמבר 2013 בגיניאה שבמערב אפריקה, ומשם התפשטה לליבריה, לסיירה ליאון ולניגריה. יש חשש שהמחלה תתפשט למקומות נוספים בעולם. המגפה החלה "רשמית" ב־ 2 בדצמבר 2013 . אז חלה בקדחת מדממת ילד בן שנתיים מהכפר Meliandou הסמוך לג'ונגל בדרום מזרח גיניאה. מצבו החמיר, ולאחר ארבעה ימים הוא מת מהמחלה. לא ידוע ממה או ממי הוא נדבק. בחקירה האפידמיולוגית הוא מכונה "מקרה המפתח" (Index case).

בשבועות שלאחר מכן החלה המחלה להתפשט, תחילה בתוך המשפחה (האם, האחות והסבתא), אחר כך בתוך בכפר, וכן אנשים שנדבקו בהלוויתה של הסבתא העבירו את המחלה לכפרים הסמוכים, ומשם המחלה המקומית כבר הפכה למגפה. אף אחד לא חשד עדיין שמדובר באבולה, שלא הייתה מוכרת באזור זה של אפריקה. רק ב־19 במרץ, כשכבר נספרו 35 חולים (מהם 23 שמתו מהמחלה), החלו רשויות הבריאות לחשוד כי מדובר באבולה, דגימות נשלחו לסנגל ולצרפת לבדיקות מעבדה, שאישרו את החשד. רק אז (ב־23 במרץ) דיווחו הרשויות של גיניאה על המחלה לארגון הבריאות העולמי והחלו לנקוט באמצעים, שכבר לא הספיקו.

בינתיים התפשטה המגפה באין מפריע לאזורים אחרים בגיניאה ולמדינות השכנות ליבריה וסיירה ליאון, ואף, בטיסה ישירה מליבריה, גם לניגריה.

צוותים של המרכז לבקרת מחלות (מאטלנטה, ארצות הברית) ו"רופאים ללא גבולות" הגיעו לאפריקה כדי לסייע בטיפול במגפה, אך בינתיים לא הצליחו לעצור את התפשטותה, גם בגלל חוסר שיתוף פעולה מצד האוכלוסיה שנפגעה: חלק ניכר מהאוכלוסיה סומך על "רופאי האליל" המקומיים יותר מאשר על הרופאים הלבנים, והיו מקרים שחולים נחטפו מבתי החולים והועברו לטיפול אצל רופאים מהסוג האחר, ועד שאותרו שוב נדבקו אנשים נוספים.

נכון ל-19 באוקטובר דווחו 9936 מקרי אבולה, בשבע מדינות, 4877 מהם מתו ממנה. סבורים שיש מקרים רבים נוספים שלא דיווחו עליהם. מדובר על מגפת האבולה הגדולה ביותר מאז המגפה הראשונה, שהתפרצה ב-1976.

מספרים עדכניים ל-19 באוקטובר

המדינה	החולים	המתים	הערות
גיניאה	1540	904	מקור המגיפה
סיירה ליאון	3706	1259
ליבריה	4665	2705
ניגריה	20	8	המקור - חולה שהגיע בטיסה ישירה מליבריה. הוכרזה נקייה מהמחלה ב-19.10.14.
סנגל	1	0	חולה שהגיעה בטיסה ישירה מגיניאה. הוכרזה נקייה מהמחלה ב-17.10.14.
ארצות הברית	2	-	מספר אנשי צוות חולים הוטסו לטיפול והבריאו. אחד הגיע מליבריה, חלה בארצות הברית, לא אובחן כראוי ומת - שני אנשי רפואה נדבקו ממנו. כ50 איש בבידוד והשגחה
ספרד	1	-	אחות נדבקה מחולה שהובא מליבריה לטיפול (ומת). .

התחזיות הנוכחיות מדברות על כמיליון חולים (שכמחציתם ימותו) עד ינואר 2015 והרבה יותר אם המגיפה תמשיך מעבר לזה.

מהי האבולה?

השם אבולה ניתן למחלה (ולנגיף הגורם לה) כיוון שהמגפה המתועדת הראשונה פרצה על גדות נהר האבולה, באזור ימבוקו (Yambuku), בזאיר (היום קונגו). הקדחת המדממת מתחילה, לאחר תקופת דגירה של עד 21 יום, בתסמינים דמויי שפעת. לאלה מתווספים תסמינים השונים מחולה לחולה: עייפות, חום, כאבי ראש, גרון, שרירים ובטן, הקאות, שלשולים ופריחה. אחר כך מתפתחים שטפי דם פנימיים וחיצוניים, והחולה מדמם מכל פתחי גופו. הכבד והכליות קורסים, והחולה מת בתוך ימים אחדים. המחלה קטלנית מאוד בלא טיפול, אך טיפול נמרץ, הכולל עירוי של נוזלים ומלחים, עצירה או האטת הדימומים (על ידי טיפול במערכת הקרישה), מתן אנטיביוטים למניעת זהומים משניים, הנשמה מלאכותית ואף הקלת הכאבים, עשוי להוריד במעט את אחוזי התמותה.

הנגיפים מופרשים בכל נוזלי הגוף ומועברים בקלות מאדם לאדם. על ידי מגע ולא דרך האוויר. במקרים רבים לא יודעים כיצד נדבק האדם הראשון בשרשרת, אך משערים שההדבקה מתרחשת במגע קרוב עם חיה נגועה. במקרים הידועים היה זה מגע עם פגרים של קופי אדם, גורילות או שימפנזים שחלו ומתו מהמחלה. המחלה פוגעת, לבד מבני אדם, גם בפרימטים אחרים: קופים וקופי אדם - גורילות ושימפנזים. לדידן של הגורילות, נגיפי האבולה הם סכנה קיומית ממש - כרבע מאוכלוסיית הגורילות מתו בעשורים האחרונים מהמחלה.

אבחון המחלה מתבצע על ידי זיהוי החומר התורשתי (RNA) של הנגיף (בשיטת PCR) בהפרשות החולה. חולים ששרדו מחוסנים כנראה בפני הדבקה נוספת של הזן הספציפי שבו חלו.

נגיפי האבולה

נגיפי האבולה משתייכים לנגיפי הפילוֹ (Filoviridae, מהמילה הלטינית "פילו" שפירושה "תולעת", כי כך נגיפים אלה נראים במיקרוסקופ אלקטרונים). נגיפי הפילו הם נגיפי RNA חד גדיליים, שליליים (כלומר – שאינם מקודדים בעצמם בניית חלבון), בעלי קופסית גלילית שאורכה משתנה ומגיעה בנגיפי האבולה כמעט למיקרומטר. נגיפי הפילו כוללים שני סוגים: מרבורג (Marburg), הקרוי על שם העיר בגרמניה שבה התגלה לראשונה; ואבולה (Ebola), הקרוי על שם הנהר שלידו החלה ההתפרצות הראשונה. בסוג אבולה שלושה זנים גורמי מחלות באדם, הקרויים על פי המקום שבו נמצאו לראשונה: הזן הזאירי (E. Zaire), הזן הסודני (E. Sudan) והזן הבונדיבוגי (E. Bundibugyo – על-שם בירת מחוז באוגנדה). הזן הגורם למגפה הנוכחית דומה ב־ 97 אחוזים לזן הזאירי, אך אחוזי התמותה ממנו (60־70 אחוזים) נמוכים יחסית לזן הזאירי (שגורם לכ־90 אחוזים) וייתכן שיוגדר כזן חדש. שני הזנים הנוספים הם הזן התאי (Taï Forest virus) - על שם הגן הלאומי בחוף השנהב, וזן רֵסטון (E. Reston) – על שם העיירה רסטון בווירג'יניה בארצות הברית.

נגיף אבולה במיקרוסקופ אלקטרונים
CDC/Frederick A. Murphy

אורך הגנום של נגיפי האבולה הוא כ־19 אלף נוקלאוטידים. הגנום מקודד תשעה חלבונים (שלושה מהם חופפים). אחד
החלבונים מנטרל בתא המודבק את ייצור האינטרפרון. ארבעה חלבונים מרכיבים את הקופסית, שניים מהם משמשים כצמדנים הנצמדים לקולטנים המתאימים בתאי המטרה.

נגיפי אבולה (צבועים באדום) מתפרצים מתוך תאים בתרבית (שמקורם בתאי כליה של גונון ירוק)
עוד לפני שהתאים עצמם נהרסים
המקור: Bjorndal et al. BMC Microbiology 2003 3:6

סקירה היסטורית

שנת 1976 נחשבת כשנת הפריצה (Emerging) של האבולה - אז היו שתי התפרצויות של שני זנים שונים, הזאירי והסודני. במגפה הראשונה, בזאיר (היום קונגו), סמוך לנהר האבולה, חלו 318 ו־280 מהם מתו. התפשטות המחלה הוחמרה מאחר שהצוותים הרפואיים עשו שימוש חוזר במחטי הזרקה. במגפה השנייה, באזור נְזַרה שבסודן, חלו 284 ו־150 מתוכם מתו. רבים מאנשי הצוותים הרפואיים חלו ומתו גם הם. בשנה זו גם חלתה, לאחר שנדקרה ממזרק נגוע, עובדת מעבדה באנגליה, ולמזלה היא נותרה בחיים. לאחר שלוש שנים של הפוגה, ב־ 1979 התפרצה מגפה נוספת באותו מקום, ומה־34 שחלו מתו 22.

זן רסטון – קטלני רק לקופים: ב־ 1989 הגיעו לעיירה רֶסטון שבווירג'יניה משלוחים של קופי מקק ארוך זנב (Macaca fascicularis) מחווה לגידול קופים לניסויים ממינדנאו שבפיליפינים. חלק מהקופים חלו בקדחת מדממת ומתו, והשאר הושמדו. ארבעה אנשים נחשפו לנגיף החדש, ופיתחו נוגדנים, אך לא חלו. התופעה חזרה ב־1990, בטקסס ובווירג'יניה, וב-1992 גם בסיינה שבאיטליה. גם בקרב עובדי החוות בפיליפינים שבהן גידלו את הקופים אותרו נושאי נוגדנים. הדיווח האחרון היה ב־2008, אז אותר הנגיף אצל שישה עובדי חווה שלא היו חולים. נגיף זה, בניגוד לאחרים, עובר גם ללא מגע ישיר, דרך טיפות ליחה באוויר. הנגיף אותר גם בחזירים, אך הוא לא גורם בהם למחלה.

זן תאי – מקרה יחיד: ב־1994 חלתה וטרינרית בחוף השנהב לאחר שניתחה גוויית שימפנזה. היא הוטסה לשווייץ בבידוד, טופלה והחלימה. הנגיף היה שונה מהזנים המוכרים, והוגדר כזן התאי. מאז לא התגלו מקרים נוספים של הדבקה בזן זה.

הזן הזאירי – הקטלני ביותר בין זני האבולה – עד 90 אחוז תמותה: 20 שנה לאחר ההתפרצות הראשונה ב־1976, פרצו מגפות בגאבון (1994 – 49 מקרים, 29 מהם מתו), בקיקוויט שבזאיר (1995 - 315 מקרים, 255 מהם מתו), ושוב בגאבון

(1996 – 91 מקרים, 66 מהם מתו). אחד מאנשי הצוות הרפואי הגיע מגאבון לדרום אפריקה וחלה שם, הוא טופל והחלים, אך אחות שטיפלה בו חלתה ומתה. ב־2001 התרחשו שוב שתי התפרצויות של הזן הזאירי משני עברי הגבול בין גאבון וקונגו; 122 חלו ו־96 מתוכם מתו. ב־ 2003 היו שתי התפרצויות נוספות בקונגו; 178 חלו ו־156 מתוכם מתו. בשנת 2007 הייתה שוב התפרצות בקונגו; 264 חלו ו־187 מתוכם מתו. ב־ 2008־2009 חלו 32 בקונגו, 14מהם מתו.

באוגוסט 2014 החלה מגיפה במחוז המשווה (equator) של קונגו ונכון ל-21 בספטמבר – מדובר על 68 חולים מתוכם 41 מתים. מקרה האינדקס היתה אשה בהריון ששחטה חיה שניצודה בג'ונגל. המגיפה עדיין נמשכת.

הזן הסודני: ב־2000־2001 פרצה מגפה של הזן הסודני בשלושה אזורים באוגנדה: 425 חלו ו־240 מתוכם מתו. בשנת 2004 הייתה התפרצות קטנה בדרום סודן; 17 חלו ושבעה מתוכם מתו.

הזן הבונדיבוגי: ב־2007 התפרץ והוגדר לראשונה הזן הבונדיבוגי באוגנדה; 149 חלו ו־37 מתוכם מתו. התפרצות נוספת הייתה בקונגו ב־2012, אז דווח על 77 חולים, מהם מתו שישה.

המקור של נגיפי האבולה

בשנים 1995־1996, לאחר דעיכת המגפה בקיקוויט שבזאיר, סרקו את האזור צוותי חוקרים,מהמרכז לבקרה ולמניעה של מחלות מדבקות באטלנטה, ארצות הברית ומהמכון הלאומי לווירולוגיה של דרום אפריקה, וחיפשו את הנגיף או נוגדנים כלפיו, בגופם של עשרות מינים של בעלי חיים שונים - ללא הצלחה. בניסיון לאתר באילו בעלי חיים יכולים הנגיפים להתרבות, ניסו החוקרים להדביק בזן הזאירי בעלי חיים ואף צמחים שונים. לאחר ההדבקה הצליחו לבודד את הנגיפים רק מכמה מיני עטלפים, אך לא ברור אם מינים אלה אכן יכולים להוות מאגר טבעי של נגיפים, ואם כן, כיצד הנגיף מועבר מהם לבני אדם.

קבוצת חוקרים בראשותו של פביאן לינדרץ (Leendertz) ממכון קוך בברלין, יצאה באפריל 2014 לאזור התפרצות המגפה הנוכחית, וחיפשה עדויות לקיום הנגיף בעטלפים ובבעלי חיים אחרים בסביבה, ולא מצאה. לטענתם – הם היו שם ארבעה חודשים מאוחר מדי – ארבעה חודשים בג'ונגל יכולים להעלים ראיות...

חיסון עתידי

בכמה מעבדות בעולם מנסים לפתח חיסונים נגד נגיפי האבולה. עד השנה, בגלל היעדר מימון, הניסויים עוד לא הגיעו לשלבים מתקדמים. המגפה הנוכחית גרמה לכך שיושקעו כספים בנושא, ואף שיאושרו לשימוש מיידי חיסונים שנוסו בינתיים בהצלחה על קופים,

תרכיב אחד מבוסס על הנגיף (Vesicular Stomatitis Indiana Virus (VSIV, שצורתו צורת קליע (מהמשפחה של נגיף הכלבת). הגן לגליקופרוטאין החיצוני של הנגיף, המאפשר לו להיצמד לתאי המטרה שלו, הוחלף בגן המקודד לגליקופרוטאין של האבולה. חיסון זה עבר כנראה את שלב הניסויים בבעלי החיים, ועכשיו ייבדק באזורי המגיפה גם בבני אדם. אחד המכשולים בתרכיב כזה שהוא כנראה יחייב יותר מזריקה אחת, ובתנאי שדה באפריקה – זו בעיה.

חיסונים פוטנציאליים נוספים מתבססים על מוטנטים או על נגיפים מהונדסים של נגיפי האבולה שתאי המאכסן לא משכפלים אותם (כמו הנגיף חסר ה־ VP30 שיוזכר בהמשך), או משכפלים אותם רק בתנאים מיוחדים שאינם קיימים בגוף האדם. יכול להיות שבמקרה של חיסון כזה, אם יאושר, תספיק רק זריקה אחת.

בתחילת ספטמבר השנה אישר ה-FDA להשתמש בחיסון – נגיף אדנו מהונדס שבו שובט הגליקופרוטאין של הזן הזאירי. הניסוי נוסה בהצלחה חלקית על קופים. ועוד לא נוסה על בני אדם. הצורך הדחוף בחיסון גרם ל-FDA להשתמש בחיסון באזורי המגיפה, ויעילותו תבדק בשטח.

בניגוד לנגיפי האבעבועות השחורות, שהוכחדו מהטבע, ונגיפי הפּוליו שנעשים מאמצים להכחידם, נגיפי האבולה אינם מתאכסנים באדם בלבד, אלא גם במאכסנים אחרים, שאינם מוכרים עדיין. לכן הכחדתם אינה עומדת, כנראה, על הפרק. אנו מחכים לחיסון היעיל והזול, שיקל על התמודדות עם מגפות כאלה בהמשך.

לחקור את הנגיף

פריצת דרך במחקר הנגיף נעשתה על ידי קבוצתו של יושיהירו קוואוקה (Kawaoka) מאוניברסיטת מדיסון בוויסקונסין, בשיתוף עם חוקרים מאוניברסיטת טוקיו. הם מצאו שהגן vp30 , המקודד את החלבון VP30, הכרחי להתרבות הנגיף בתא המאכסן, מכיוון שרק בנוכחות VP30 המערכת התאית של המאכסן מסוגלת לתעתק את שבעת הגנים האחרים. הם החליפו את הגן הזה בשני גנים מדווחים (גן מדווח הוא גן שבאמצעות תוצריו אפשר לאתר את התאים שקלטו אותו): אחד המקנה עמידות לאנטיביוט נאומיצין (Neomycin), וגן המקנה לתאים צבע ירוק זוהר. ללא vp30 הנגיף מאבד את היכולת להתרבות בתאי המטרה שלו, ולמעשה מאבד את תפקודו כנגיף. במקביל הם החדירו את הגן vp30 לתרבית תאים שמקורם בתאי כליה של גונון ירוק. כתוצאה מכך, תאים אלה מייצרים את החלבון הנגיפי החסר. כך נוצר מצב שבו הנגיף המהונדס יכול לקיים מחזור התרבות תקין אך ורק בשורת התאים הזאת, ואילו בכל תא אחר שאליו יגיע - במקרה או בכוונה - לא יוכל לפגוע.

טיפולים נסיוניים במגיפה הנוכחית

שני סוגים של טיפולים נבדקים בשלב זה, וייקח זמן עד שהם יאושרו לשימוש נרחב.

הטיפול הראשון מתבסס על תרומות דם של אנשים שחלו באבולה והבריאו ממנה. בדם שלהם יש נוגדנים נגד הגורמים למחלה ויכולים לנטרל ולהפחית את כמות הנגיפים בדם של מקבל התרומה. הרופא האמריקאי מהמרכז לבקרת מחלות באטלנטה, קנט ברנטלי (Brantly) שנדבק בליבריה בעת טיפול בנפגעי המגפה, קיבל עירוי דם שנתרם על ידי נער בן 14 שבו טיפל ושהחלים מהמחלה.

תרופה נסיונית נוספת, ZMapp, כוללת שלושה נוגדנים חד שבטיים המנטרלים את נגיף האבולה. נוגדנים אלה נוצרו במקור כתוצאה מהזרקת חלבוני המעטפת של נגיף האבולה לעכברים, תאים יוצרי נוגדנים בודדו מהעכברים ואוחו עם תרבית של תאי מיאלומה אנושיים. מההיברידומות שנוצרו, בודדו הגנים המייצרים את הנוגדנים, שהשתנו כך שיוכלו לתפקד כנוגדנים אנושיים, והוחדרו לצמחי טבק. מעלי הטבק מפיקים את הנוגדנים "הצמחיים" (Plantibodies). התרופה לא

נוסתה עד למגיפה הזו בבני אדם. הניסוי המקדים שנעשה בקופים לא מאוד הצליח, ומתוך שבעה קופים שרדו שלושה. התרופה הוזרקה לחמישה אנשים: לננסי רייטבול (Writebol), אחות אמריקנית שנדבקה אף היא בליבריה, ולקנט ברנטלי, לאחר שהוטסו לטיפול באטלנטה, בארצות הברית, לכומר הספרדי מיגואל פאג'ארס (Pajares) שפונה מליבריה לספרד, ולשני רופאים אמריקאיים בליבריה. התרופה אזלה לחברה היצרנית, וייקח זמן עד שייצרו אותה שוב. הכומר הספרדי מת. המטופלים האחרים הבריאו , אך לא ברור אם זה הודות לטיפולים (ולאיזה מהם?).

נושא זה מעלה כמובן שאלות אתיות־כלכליות: אם הטיפולים בסופו של דבר יאושרו לשימוש, האם עלויות הייצור יאפשרו להשתמש בה לכל דורש באפריקה, או שהיא תוגבל, ולמי?

בגלל המגפה המתפשטת, אישר ה־FDA ב־13 באוגוסט שימוש בתרופה אנטי נגיפית חדשה. התרופה, TKM של חברת טקמירה (Tekmira), שהיא רצף של RNA־מעכב (ראו: "להרוג את השליח"), הנצמד ל־RNA-שליח, שעל פיו מיוצרים חלבוני המעטפת של הנגיף והאנזים המסנתז את ה־RNA. בניסויים שנערכו בקופי מקוק רזוס (Macaca mulatta) שהודבקו וחלו באבולה הייתה לתרופה הצלחה מלאה בריפויים. האם התרופה הזו תצליח לסייע בעצירת המגפה?

בסוף ספטמבר 2014 דיווח הרופא מליבריה גובי לוגן (Logan) על שימוש בתרופה Lamivudine, המיועדת במקור לטיפול בנגיף HIV, ב-15 חולי אבולה. 13 מהם שרדו. התרופה היא אנלוג מבני של הנוקלאוטיד ציטוזין ובנגיפי HIV היא מעכבת את האנזים המתעתק לאחור reverse transcriptase - היוצר את תעתיק ה-DNA של הנגיף שמשתלב בגנום המאכסן. יתכן שהתרופה מעכבת גם את רפליקז ה-RNA של נגיף האבולה. האם הוא מצא פתרון (ולו גם חלקי) למחלה?

האם האבולה היא מחלה חדשה?

ב־ 2005 העלה האפידמיולוג המקסיקני רודולפו אקואה־סוטו (Acuoa-Soto) השערה, שלפיה הקדחת המדממת המכונה קוקוליצי (Cocoliztli), שקטלה מיליוני אצטקים במקסיקו במאה ה־ 16, היא דמוית אבולה. אקואה־סוטו הסתמך על ציטוט המיוחס לרופאו של פיליפה השני מלך ספרד: "דם נזל מהאוזניים ובמקרים אחרים אף זרם מהפה". ייתכן שבעזרת שיטת PCR יתאפשר בעתיד לבחון את ההשערה הזאת.

אבולה - הסרט

בשל קטלניותם הרבה, ואולי בגלל המראה המבעית של הדם הפורץ מפתחי הגוף, נגיפי הפילו מעוררים אימה, אך גם מעניקים השראה אמנותית. ריצ'רד פרסטון (Preston) כתב את ספרו "האזור החם" ("The Hot Zone ") על אירועי ההדבקה בנגיפי המרבורג והאבולה (הספר ראה אור בעברית בהוצאת מטר).

נגיפי האבולה שימשו השראה גם לסרט הקולנוע "התפרצות" (״Outbreak״). הנגיף הדמיוני בסרט, שנקרא Motaba, דומה בתכונותיו לנגיף האבולה, וממחיש את האפשרות להשתמש בו בלוחמה ביולוגית.