הדג, הרעלן והחיידק

הפעם אארח כמה יצורים גדולים, מקבוצות שונות, שהמשותף לכולם הוא ההמלצה הבאה: לא כדאי לאכול אותם (אם כי נראה שיש כאלה המתעלמים במכוון מהמלצה זו). מה עושים יצורים גדולים בבלוג על חיידקים? זאת תראו בהמשך.

תוכינון  (Cetoscarus bicolor) משייט בשונית North Horn, Osprey , אוסטרליה

צילום: Richard Ling,  wikimedia commons

זהירות: דגים

בתחילת מאי השנה דווח על זוג מקריית-ים שאכל דג רעיל מהסוג לגינון נודד (Lagocephalus spadiceus, דג הכדור, או נפוחית - pufferfish, וגם אבו נפחא בלשון העם). הזוג אושפז במצב קשה בבית החולים רמב"ם בחיפה; למרבה המזל הצליחו שני בני הזוג להתאושש ולהחלים. גם בפברואר 2007 דווח על בני זוג חיפאים שדגו "אבו-נפחא" ואכלו את כבדו. מערכת העצבים שלהם נפגעה, אך היות שהכמות שאכלו היתה קטנה יחסית הם התאוששו מהר והחלימו.

עדות ראשונה להרעלה כזו מעבירה אותנו לספינה שמשייטת בקלדוניה החדשה ב-1774, אז דיווח הספן הנודע ג'יימס קוק (Cook), שאכל דג טרופי (כנראה נפוחית) בארוחה שסעד בחברתו של חוקר הטבע יוהן פורסטר (Forster) ובנו. את השאריות הם זרקו לחזירים שעל הסיפון. שלושת הסועדים סבלו מהרעלה קלה יחסית והקיאו חלקים מארוחתם, מה שהציל כנראה את חייהם. הם התאוששו לאחר ארבעה ימים, אך אחד החזירים מת בתוך יום. דיווח נוסף, מספינה הולנדית ששטה בסמוך לכף התקווה הטובה בשנת 1845, היה טרגי יותר. שם אכלו שני אנשי צוות נפוחית ומתו, לפי דיווחי רופא הספינה, בתוך כ-20 דקות.

הסוג לגינון שייך למשפחת הנפוחיתיים (Tetraodontidae), והוא מכיל רעלן קטלני המכונה טטרודוטוקסין (ראו מסגרת). ביפן (וגם במקומות אחרים) מוכרים דגים אחרים ממשפחה זו, בעיקר מהסוג Takifugu, אך גם מסוגים אחרים, המכונים פוּגוּ. דגים אלה נחשבים למעדן ביפן. כתוצאה מכך, הורעלו ברחבי יפן, עד שנת 1983, מדי שנה בין 30 ל-100 חובבי פוגו מאכילת המעדן וכרבע מהם מתו. מאז הוכנס הטיפול בדגי הפוגו לפיקוח, ומותר להכין פוגו רק במסעדות מסוימות (ובכל יפן יש כ-1500 כאלה). במסעדות מורשים להכין אותם לאכילה רק טבחים בעלי רישיון מיוחד, שעברו הכשרה של כשנתיים. טבחים אלה רוכשים מיומנות בהוצאה זהירה של האיברים הרעילים (עור, אברי מין, כבד ומערכת העיכול) מגופו של הדג, ומוודאים שתכולתם הרעילה לא התפזרה על שאר החלקים.

המבנה הכימי של טטרודוטוקסין

טטרודוטוקסין

הטטרודוקסין נחשב היום אחד הרעלנים המסוכנים ביותר בטבע, רעיל פי 100 מציאניד. הכמות הקטלנית למחצית אוכלוסיית עכברים (LD50), דרך הפה, היא 334 מיקרוגרם לק"ג. מעריכים שהכמות המקבילה לאדם דומה, כך ש-25 מ"ג של ה-TTX יכולה לקטול אדם שמשקלו כ-75 ק"ג. בהזרקה, הכמות הדרושה קטנה פי 40, וכמות הקטנה מ-1 מיליגרם יכולה לקטול אדם בוגר.

כבר בשנת 1884 בודד החוקר יושיזומי טהרה (Tahara), מהמכון הלאומי למדעי ההיגיינה ביפן, את החומר הגורם להרעלה מתמיסה מימית של תמצית שחלות של נפוחית, ובשנת 1894 הוא אפיין את החומר מבחינה כימית - או למעשה מה הוא לא - החומר אינו חלבון (ולכן לא נהרס בחימום) ואינו אלקלואיד.

בשנת 1909 כינה טהרה את החומר הרעיל טטרודוטוקסין (TTX - tetrodotoxin), על שם הסדרה הכוללת את הדגים שמהם בוּדד (Tetraodontiformes).

בשנת 1960 פענח טושיו נרהשי (Narahashi), מאוניברסיטת דיוק, את מנגנון פעולתו של הרעלן: הטטרודוטוקסין חוסם את מעבר פוטנציאל הפעולה בסיבי העצב על-ידי חסימת תעליות הנתרן המופעלות על-ידי תת-קיטוב (הקטנת המתח החשמלי) בקרומיות (ממברנות) של תאי העצב. אין היום נוגד לרעלן (antidot). את המבנה המדויק של ה-TTX פענחו במקביל קבוצה אמריקנית ושתי קבוצות יפניות ב-1964. הקבוצה האמריקאית, מאוניברסיטת סטנפורד, עבדה בעצם על הרעלן tarichatoxin (שמקורו בסלמנדרות, ראו בהמשך) ורק אחרי הפרסום התברר שהוא זהה ל-TTX. תהליך הביוסינתזה של הרעלן עדיין לא מוכר.

בשנים האחרונות, בגלל הקפדה על הכללים, ירדה הכמות השנתית של המורעלים למתחת ל-60, ומספר המתים ירד לכמויות חד ספרתיות, רובם בגלל טיפול לא מקצועי של דגים אלה בבתים פרטיים, ורק מיעוטם מ"פספוסים" של הטבחים המקצועיים. עד היום, החוק ביפן אוסר על המשפחת הקיסרית להתקרב למאכל זה.

מלבד יפן, שם ההרעלה נפוצה, מדי פעם נתקלים במקרי הרעלה גם במדינות אחרות. מדינה נוספת בה יש מקרים משמעותיים של הרעלות היא האיטי. במדינה זו משתמשים ב"אבקת זומבים" (zombie powder) בטקסי וודו מסורתיים, ובין יתר המרכיבים הרעילים היא מכילה גם דגי נפוחית טחונים.

כמות הנפגעים הגדולה ביפן מאפשרת להכיר היטב את תוצאות ההרעלה. כ-180-20 דקות לאחר אכילת הפוגו מאבד הנפגע תחושה בשפתיים ובלשון. אחר כך אובדת התחושה בפנים ובקצוות הגפיים. כאבי ראש, כאבי בטן, הקאות ושלשולים מאפיינים את השלב הבא. קשיים בתנועה וביכולת הדיבור מתפתחים לקוצר נשימה, כיחלון, וירידה משמעותית בלחץ הדם. השיתוק מתפשט, לעתים יש עוויתות, הפרעה בקצב הלב ובפעילות המוח. הנפגע נשאר בהכרה מלאה עד סמוך מאוד למותו, לרוב ארבע עד שש שעות מהאכילה (אם כי תועדו מקרים בין 20 דקות לשמונה שעות).

בדגים, כאמור, נמצא הטטרודוטוקסין באיברי המין, בכבד, במעיים ובעור, צריכת כמות קטנה מאוד ממנו עלולה להיות קטלנית.

גם במשפחה נוספת בסדרה זו, משפחת "דגי הבלון" (Diodontidae) קיימים כמה מינים של "דגי-דורבן" (porcupine fish - בגלל הקוצים הארוכים שלהם; לפעמים מכונים גם קיפודג), שגם הם מכילים את ה-TTX.

גם בסדרת ה-ה-Perciformes יש דגים המכילים את הרעלן; התוכינונים (parrotfish ממשפחת ה-Scaridae) ומשפחת דגי הגובי (Gobiidae).

חשוב לציין שהדגים הרעילים עצמם חייבים להיות עמידים לרעלן. בנפוחיות, העמידות לטטרודוטוקסין נובעת ממוטציה נקודתית, המשנה חומצה אמינית אחת בחלבון הבונה את תעלית הנתרן. שינוי זה מונע קשירה של הטטרודוטוקסין לתעליות הנתרן של הדגים, ללא פגיעה בתפקוד התקין של התעלית. מניחים, שבחולייתנים האחרים המכילים טטרודוטוקסין התרחשה מוטציה מקבילה, אם כי הדבר טרם נבדק.

נפוחית המשקפיים (Arothron diadematus) - אחד הדגים המכונים ביפן פוגו.
צילום: Alan Slater, wikimedia commons

זהירות, דוחיים: צפרדעים וסלמנדרות

מסתבר ש-TTX אינו ייחודי לדגים: מוצאים אותו גם בדו-חיים. החומר הרעיל - שנקרא בתחילה tarichatoxin ונמצא בכמויות משתנות בשלושת מיני הסלמנדרות הצפון-אמריקאיות שבסוג Taricha, התברר כ-TTX. וגם בסלמנדרות אחרות ובטריטונים מוצאים אותו, אך בכמויות קטנות יותר. פעילותו הקטלנית של ה-tarichatoxin "הודגמה" לאחר שתושב אורגון, שתוי כלוט, בלע את הסלמנדרה הרעילה מכולן, סלמנדרה מחוספסת (Taricha granulosa), הורעל ומת לאחר כמה שעות.

סלמנדרה קליפורנית (Taricha torosa).
צילום: Chris Brown

גם בצפרדעים ממרכז אמריקה מהסוג Atelopus אפשר למצוא את הרעלן TTX או שתי נגזרות שלו, רעילות באותה מידה.

היעדר הרעלן בדגים או בצפרדעים החיים בשבי הוא ממצא מעניין, המרמז על כך שייתכן כי גורם סביבתי קשור לייצור הרעלן.

הצפרדע Atelopus certus
צילום: Brian Gratwicke, wikimedia commons

סוכן הוד מלכותה 007 ודג הפוגו

השימוש בטטרודוטוקסין כנשק התקפי מופיע לפעמים בספרות ובקולנוע. איאן פלמינג (Fleming), היוצר של סדרת ג'יימס בונד, העמיד את גיבורו בניסיון מול הטטרודוקסין כמה פעמים: בסיפור קצר שפרסם ב-1964 במגזין Playboy, מכרסם 007 דג פוגו. בסוף הסרט "מרוסיה באהבה" דוקרים את בונד במחט טבולה בטטרודוטוקסין (בכמויות שמספיקות להרעלה, כמובן, אך לא למוות) וב"ד"ר נו" בונד מתאושש מההרעלה והדוקטור מתעניין בדג הפוגו. פלמינג עצמו ביקר בארץ השמש העולה, ובעלילת ספרו האחרון, "אתה חי רק פעמיים", לועס הסוכן החשאי דג פוגו נא ופולט "אין לזה טעם של כלום, אפילו לא של דג."

לא רק בחולייתנים: על כוכבי ים, תולעים, צדפות וסרטנים רעילים

מתברר שלא רק בחולייתנים (דגים ודו-חיים) מוצאים את הרעלן ונגזרותיו. הרעלן נמצא גם בכמה מינים של כוכבי-ים מהסוג Astropecten. בשנת 1978 התברר שהרעלן שבודד מהתמנון האוסטרלי "כחול הטבעת" (Hapalochlaena maculosa), וכונה maculotoxin, הוא בעצם TTX. TTX נמצא גם בצדפות מהסוגים Charonia, Babylonica, ו-Tutufa, ובשישה מינים של סרטנים קצרי בטן (xanthid crabs), בתולעים שטוחות, בתולעי סרט, בתולעי חץ (chaetognaths), חלזונות ובחיות מים נוספות. ברובם הרעלן משמש להגנה, אך בחלקם, בתמנונים, תולעי סרט ותולעי חץ, הוא גם אמצעי לציד.

מקורו של הטטרודוטוקסין

בתחילה נחשב ה-TTX כתוצר המטבוליזם של היצורים הרעילים עצמם, ואז הועלתה תהייה אבולוציונית: כיצד נוצר רעלן זהה בקבוצות שונות של יצורים המרוחקים אבולוציונית? היעדר הרעלן בכמה מינים רעילים שגודלו בשבי העלה את האפשרות שמעורב ביצירתו גורם סביבתי. לגבי חלק מהיצורים, הועלתה האפשרות שהוא מועבר דרך המזון והעניין אף הודגם בצדפות, שמקצתן ניזונות מכוכבי-ים.

הפתרון לתעלומה התגלה רק בעשור האחרון. לכל היצורים שתיארנו יש חיידקים סימביונטים, כפי שיש לכל היצורים החיים המוכרים לנו (וראו ברשומה "אם אין אני לי, חיידקים לי"). התברר, שבכל יצור רעיל כזה נמצא לפחות אחד ממיני החיידקים הבאים שהם היצרניים האמיתיים של הטטרודוטוקסין: Photobacterium phosphoreum, Vibrio alginolyticus, שניהם מה-Vibrionaceae, Psudoalteromonas tetradonis מה-Pseudoalteromonadaceae (משפחה שהופרדה רק ב-2004 מה-Vibrionaceae), אך גם חיידק שלא הוגדר עדיין ממשפחה אחרת, Pseudomonads.

האם הרעלן התפתח באב המשותף של משפחות ה-Vibrionaceae וה-Pseudoalteromonadaceae, והחיידק ממשפחת ה-Psudomonads, קיבל אותו מהם בהעברה אופקית (העברת גנים בין חיידקים ממינים שונים, למשל באמצעות פלסמידים)? מחקרים נוספים, שישוו את הביוסינתזה של הרעלן בשתי קבוצות החיידקים השונות ואת הגנים האחראים לביוסינתזה, יתנו את המענה לשאלה.

הסימביוזה שהתפתחה בין החיידקים למאכסנים בהחלט מעניינת: לחיידקים יש בית גידול מוגן ואספקת מזון, ואילו למאכסן יש הגנה מטורפים ואף אמצעי עזר לשיתוק הטרף. כדי להדגיש את היותם רעילים, "פיתחו" היצורים הרעילים צבעי אזהרה, המזהירים את טורפיהם הפוטנציאליים על היותם כאלה.

השימושים הרפואיים של הטטרודוטוקסין

בבני אדם הטטרודוטוקסין אינו פועל על כל תעליות הנתרן באןתה מידה: רוב תעליות הנתרן במערכת העצבים ובשרירי השלד נחסמות על-ידי כמויות קטנות יחסית (ריכוזים בננומולר) של TTX, בעוד שתעליות נתרן שבתאי שריר הלב נחסמות על ידי כמות TTX גדולה הרבה יותר (ריכוזים של מיקרומולר - ובעצם עמידות לריכוזים הנמוכים יותר). בשל כך אפשר להשתמש בטטרודוטוקסין, בכמויות מדודות, לטיפול בבעיות לב מסוימות. כמו כן יש כוונה להשתמש ב-TTX להפגת כאבים בחולי סרטן סופניים ובתהליכי גמילה מהרואין. שימוש מיועד נוסף הוא להקלת נזקים הנגרמים לאזורים במוח בעקבות שבץ. עוד לא ניתן אישור של ה-FDA לשימוש ב-TTX, אך יש חברות שמפעילות ניסויים שאושרו בשלב מתקדם.

לסיכום: טטרודוטוטקסין הוא רעלן קטלני, שמייצרים אותו חיידקים והוא מקנה למאכסנים שלהם הגנה מפני טורפים ואף אמצעי הרג למאכסנים שהם טורפים בעצמם. חשוב מאוד להכיר את היצורים המאכסנים את יצרני הרעלן כדי לא להיפגע מהם. ההרעלה הקטלנית מהווה אתגר קולינרי והשראה ספרותית, ויש הסבורים שאי שם על פני הגלובוס מישהו מתכנן להשתמש בטטרודוטוקסין כאמצעי ללוחמה ביולוגית.

לקריאה נוספת
דרור בר-ניר, "אם אין אני לי חיידקים לי", "גליליאו" 116, אפריל 2008

 פורסם ב"גליליאו" גיליון 131, יולי 2009.