חיידקים טורפים חיידקים - ומגֵנים מזיהומים

חיידק טורף שהוסף למזונן של תרנגולות הקטין את כמות חיידקי הסלמונלה במעיהן

חיידקי Salmonella typhimurium (באדום) צמודים  לתאי אדם בתרבית.
צילום: Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH

חיידקי סלמונלה (Salmonella) הם חיידקי מעיים המאכלסים את דרכי העיכול של זוחלים ועופות, ויש להם פוטנציאל לגרום למחלות מעיים בבני אדם בשלוש דרכים עיקריות: עקב מגע ידיים בבעלי החיים ו/או בהפרשותיהם (והכנסתם לפה); עקב הימצאותם במאכלי בשר שלא חוממו לטמפרטורה הקוטלת את החיידקים; ובגלל מזון בלתי מבושל שזוהם על ידי כלים ששימשו בטיפול בבשר לפני בישולו.

לפני כשלוש שנים, כתבתי על חיידקי ה-Bdellovibrio bacteriovorus, חיידקים קטנים הטורפים חיידקים גדולים מהם. במדור הועלתה האפשרות שבתום העידן האנטיביוטי נוכל להשתמש בהם כאמצעי כנגד חיידקים גורמי מחלות. כאן אדווח על שימוש ראשון בחיידקים הטורפים בבעלי חיים חמי דם, לאחר שכל הניסויים הקודמים נעשו בצמחים, בדו-חיים ובדגים.

חיידקי Bdellovibrio ביחד עם טרף פוטנציאלי, חיידקי Escherichia coli.
By kind permission George A. O'Toole, Dept. of Microbiology & Immunology,
Dartmouth Medical School, Hanover

קבוצת חוקרים מאוניברסיטת נוטינגהם, בראשות פרופ' ליז סוקט (Sockett), החליטה לבדוק את השפעת זן של חיידקי B. bacteriovorus, שטורף חיידקי סלמונלה במבחנה, על חיידקי סלמונלה במעיים של תרנגולות חיות. בניסוי מקדים, שנועד לבדוק את הבטיחות שבשימוש בחיידקים הטורפים, הוסיפו החוקרים למזונם של 12 אפרוחים את החיידקים הטורפים, והשוו את גידולם והתפתחותם במשך 28 ימים לקבוצת אפרוחים מקבילה שלמזונה הוסף רק הנוזל שבו הורחפו החיידקים (בלי החיידקים). לא היה כל הבדל בהתפתחות ובגדילה של שתי קבוצות האפרוחים, כך שהוכח שהחיידקים בטוחים לשימוש.

הניסוי העיקרי, שנועד לבדוק את היכולת המניעתית/טיפולית של החיידקים הטורפים, כלל שלוש קבוצות של 18 תרנגולות, שלמזונן הוספו - 10 ימים לפני הניסוי - חיידקי סלמונלה מזן המוכר כמחולל מחלה (בבני אדם) בארצות אירופה בשלושת העשורים האחרונים . למזון של קבוצת הניסוי הוספו חיידקי B. bacteriovorus, עם נוגד חומצה (כדי שישרדו את המעבר בקיבה), ואילו למזון של קבוצת הביקורת הראשונה הוספו חיידקים מוטנטיים של B. bacteriovorus, חסרי יכולת הטריפה, באותם תנאים. לקבוצת הביקורת השנייה הוספו רק נוגד החומצה והנוזל שבו הורחפו החיידקים. במהלך שלושה ימים נערכה ספירה של חיידקי סלמונלה ובדקו את השינויים בתכולת חיידקי הסלמונלה במעיים של התרנגולות לאורך זמן. רק בנוכחות החיידקים הטורפים - בקבוצת הניסוי, היתה ירידה משמעותית בכמות חיידקי הסלמונלה, יחסית לשתי קבוצות הביקורת.

הצלחת הניסוי תאפשר להשתמש בחיידקים הטורפים בהפחתת חיידקי הסלמונלה הפתוגניים בבעלי חיים. בהמשך תיבדק האפשרות לטפל בבני אדם באמצעות משחה או תרחיף המכילים חיידקי B. bacteriovorus בפצעים חיצוניים שזוהמו על ידי חיידקים (בעיקר Pseudomonas), ואולי גם בזיהומים מערכתיים הנגרמים על-ידי חיידקים אחרים הרגישים לחיידקים הטורפים.

לקריאה נוספת


המאמר המקורי:

R. J. Atterbury, L. Hobley, R. Till, C. Lambert, M. J. Capeness, T. R. Lerner, A. K. Fenton, P. Barrow, R. E. Sockett. Studying the effects of orally administered Bdellovibrio on the wellbeing and Salmonella colonization of young chicks. Applied and Environmental Microbiology, 2011;

דרור בר-ניר, "חיידקים טורפי חיידקים", "גליליאו" 114, (2008);

פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 157, עמוד 13, ספטמבר 2011.

DRACO - תרופה חדשנית כנגד מגוון נרחב של נגיפים

מרבית התרופות נוגדות החיידקים (לא רק תרופות אנטיביוטיות) פועלות כנגד מגוון רב של חיידקים (וזהו גם חסרונן הגדול). לעומתן, מרבית התרופות האנטי-נגיפיות המוכרות היום (ואין הרבה כאלה) פועלות נגד טווח מצומצם של נגיפים. הסיבה לכך היא שהתא החיידקי שונה מהותית מהתא האיקריוטי, ולכן תרופה שפועלת על מטרה בתא חיידקי ששונה מהותית בתא האיקריוטי, כמו פניצילין על דופן התא החיידקי, לא תפגע בתא המאכסן. בנגיפים, המשתמשים בתא המאכסן כבמכונת שכפול, ולכן קשה למצוא תרופה שפוגעת רק מטרה ייחודית להם, מבלי לפגוע בתא המאחסן ומשכפל אותם.

את הנגיפים מחלקים לשתי קבוצות עיקריות, על-פי החומר התורשתי שלהם, DNA או RNA. בנגיפי ה-DNA קשה מאד לפגוע, כי הכפלת ה-DNA של מרביתם מתבצעת על ידי אנזימי התא המאכסן באופן דומה להכפלת ה-DNA התאי. בנגיפי ה-RNA המצב שונה, כי התא המאכסן אינו משכפל RNA (מתבנית של RNA) כחלק ממחזור חייו, והנגיף נאלץ לייבא לתוך התא את אנזימי ההכפלה, או את המידע התורשתי המאפשר את יצורם.

 קבוצת מחקר מ-MIT, בראשותו של טוד ריידר (Rider), פיתחה תרופה חדשנית הפועלת ביעילות כנגד תאים המודבקים בנגיפים מסוגים שונים, וגורמת לקטילתם, ללא פגיעה בתאים השכנים, שאינם מודבקים. התרופה מתבססת על כך, שבמהלך הכפלת נגיפי RNA קיימת צורת ביניים מכפילה של RNA דו גדילי ומבנה כזה קיים גם בתעתוק mRNA. בנגיפי DNA מתועתק RNA במקרים רבים משני הגדילים וכששתי מולקולות ה-RNA  נפגשות נוצר RNA דו גדילי. RNA דו גדילי הוא אתר המטרה של התרופה. אמנם RNA דו גדילי קיים בתנאים מסויימים בתא – בתהליכי בקרה של ביטוי גנים, אך זו תופעה נדירה יחסית, וניתן להתעלם ממנה.

התכשיר, המכונה DRACO (ראשי תבות של Double-stranded RNA Activated Caspase Oligomerizer), גורם להפעלה של מנגנון ההשמדה העצמית הקיים בכל תא (אפופטוזה). הוא מבוסס על שילוב של שני תהליכים תאיים טבעיים, שמתרחשים בנפרד, ומחבר אותם: הראשון, מנגנון זיהוי של RNA דו גדילי הקיים בתאים (כחלק מהמנגנון בו מופרש האינטרפרון – שמהווה מנגנון הגנה חלקי מפני הדבקה נגיפית). והשני, מנגנון ההשמדה העצמית של התא,  האפופטוזה.

DRACO הוא בעצם חלבון כימרי המורכב מחלבון שמזהה RNA דו גדילי ומחלבון לא פעיל המהווה חלק ממנגנון האפופטוזה ההופך לפעיל כשהוא מגיב עם חלבון נוסף כמוהו (כדימר). מרכיב חשוב נוסף של DRACO הוא סמן זיהוי שמאפשר את כניסת החלבון לתאים דרך נשא מתאים.  כאשר החלק של DRACO שמזהה RNA דו גדילי יצמד אליו ויפגוש בסמוך אליו חלבון DRACO נוסף, המרכיב האפופטוטי הלא פעיל, יצור דימר עם מקבילו, יהפוך לפעיל, וכתוצאה מכך יופעל מנגנון האפופטוזה. כך יושמד התא המודבק ולא יופרשו ממנו צאצאים נגיפיים חדשים.

התכשיר נבדק על 11 שורות תאי יונקים ממקורות שונים ונמצא שהוא אינו פוגע בהם כאשר הם אינם מודבקים בנגיף. כמו כן נמצא שהתכשיר יעיל כנגד 15 נגיפים שונים, שלושה מהם נגיפי DNA, ו-12 אחרים הם נגיפי RNA חד גדילי.  בין הנגיפים היו שני נגיפי נזלת, שני נגיפי שפעת, ואחד הנגיפים הגורמים לקדחת דנגי.

ויריונים של נגיפי שפעת A במיקרוסקופ אלקטרונים חודר
  CDC/ F. A. Murphy

התכשיר נבדק על עכברים, וניקה אותם מנגיפי שפעת.

לתכשיר יש פוטנציאל לטיפול בהרבה מאד נגיפים (אולי בכולם), אך יש להניח שתדרשנה שנים מספר (רב?) שבחלקן יתבצעו ניסויים קליניים רבים בבני אדם, עד שיאושר הטיפול בו בבני אדם.

המאמר המקורי

TH Rider, CE Zook, TL Boettcher, ST Wick, JS Pancoast and BD Zusman, 2011, Broad-Spectrum Antiviral Therapeutics, PLoS ONE, 6: e22572.