חיידקים בעור: בבריאות ובחולי

חיידקי העור תורמים לבריאותו אולם מינים מסויימים, אם יחדרו לרקמות שמתחת לעור, יגרמו למחלות מקומיות ומערכתיות

כ-2 מטר מרובע של עור מהווים את המעטפת של גופנו. במצב נורמלי, כשהאדם בריא, מאכלסים את עורנו בעיקר חיידקים, שמספרם מוערך בכ-10¹². חיידקים אלה ממויינים לכאלף סוגים, המשתייכים ל-19 חטיבות חיידקים שונות. הם מהווים חלק מהפלורה הטבעית או המיקרוביום (microbiome). נוכחות רובם חיונית לבריאות העור, ובהעדרם הוא עלול להנזק, בין היתר, עצם נוכחותם שם מונעת התיישבות של חיידקים ופטריות פתוגניים. הפלורה הטבעית של העור כוללת גם פטריות, אך אליהן לא אתייחס כאן.

העור מפריש כימיקלים (לדוגמה, cathelicidins) שמווסתים את התרבות החיידקים שעליו. במצב ה"בריא", אנו נמצאים בשיווי משקל עם חיידקי הפלורה הטבעית שלנו.

החומציות של העור (pH=4.5-5) מקורה בשילוב של הפרשת חומצת חלב (Lactic acid) בזיעה ובהפרשות של חיידקי העור.

מחלקים את העור לשלוש "גומחות" אקולוגיות, הנבדלות באוכלוסיית החיידקים שלהן:

הגומחה השומנית - האזורים בעור בהם יש הפרשה שומנית ככפות הידיים ומתחת לשער הראש - מאופיינת במיני Staphylococci, Micrococci ו-Corynebacteria. סטפילוקוקים ו-Propionibacteria (מהקורינבקטריה) תורמים אף הם לשומניות על-ידי הפרשה של חומצות שומן. חיידקים אלה, בעיקר בכפות הידיים, "מוסתרים" על-ידי שכבת השומן, הצוברת מעליה חיידקים אורחים - שאותם אנו אוספים על ידי נגיעה במקומות שונים. חיידקי הפלורה הטבעית נחשפים לאחר רחיצת ידיים בסבון, המסלק בעצם רק את שכבת השומן והחיידקים שמעליה (ראו תמונה).

מימין: חיידקי הסביבה שהצטברו על אצבעותיו של המחבר, מעל שכבת השומן. 

משמאל: חיידקי הפלורה הטבעית של העור לאחר שנחשפו מתחת לשכבה השומנית ולחיידקי הסביבה
כתוצאה משטיפה במים ובסבון

הגומחה הרטובה - בתי השחי, המפשעה, ובין האצבעות - מאופיינת בחיידקים רבים, בעיקר במינים של Staphylococci ו-Corynebacteria. חיידקים אלה תורמים רבות לריחות הגוף האופייניים., ריחות אלה מתבלטים בעיקר כשלא מתקלחים מספר ימים. החיידקים מפרקים וניזונים מחומרים בזיעה (שבמקורה היא חסרת ריח). תוצרי הפרוק והפרשות החיידקים יוצריםים את הריח האופייני לכל אחד, בעזרתו, לדוגמה, מזהים אותנו הכלבים.

הגומחה היבשה - כל השאר - מאופיינת במעט חיידקים, אך ממינים רבים, המשתייכים לחטיבות ה-Proteobacteria וה-Flavobacteria.

עם זאת, לרוב נמצאים בעור חיידקים, שבמקומם שם אינם מהווים בעיה, אך אם יחדרו דרך העור לרקמות שמתחתיו יגרמו למחלות, הן מקומיות והן מערכתיות. לכן חשוב לחטא היטב את מקום ההזרקה של תרופות וחיסונים או את מקום החיתוך בטיפול כירורגי, כדי שלא יחדרו חיידקים מהעור אל הרקמה המוזרקת/מנותחת. דוגמאות לחיידקי עור בעייתיים כאלה הם Staphylococcus aureus ו-Psudomonas aeruginosa, אך יש גם רבים אחרים. ל-Psudomonas aeruginosa יש חשיבות עצומה בהפרשת חומרים (למשל Mupirocin) המעכבים את גידולם של חיידקים ופטריות אחרים - פתוגניים - כך שחשוב מאד מבחינתנו שיהיה שם.

חיידקים ומחלות בעור

כפי שציינתי קודם - הפרת שיווי המשקל הקיים בין העור והחיידקים שעליו, יכולה לגרום למחלות עור שונות. הפרה זו מתחילה לרוב, אך לא תמיד, בחתך, לפעמים זעיר, שדרכו חודרים החיידקים אל החלק התחתון של העור ולרקמות שמתחתיו. אתייחס בקצרה למחלות המוכרות:

אימפטיגו - Impetigo (ידוע גם כ-Pyoderma)

מבחינים בשני סוגי אימפטיגו: אימפטיגו "רגיל" (מדבק - Impetigo contacgiosa או Nonbullous impetigo), השכיח יותר, ובאימפטיגו "שלפוחיתי" (Bullous impetigo), הנדיר יותר.

אימפטיגו "רגיל" (Impetigo contacgiosa) מהווה כ-70 אחוז ממקרי האימפטיגו בעיקר בילדים בגילאי שנתיים עד חמש, בפנים ובגפיים. תחילתו כנגע אדום קטן בעור (באזור חדירת החיידקים) בקוטר ממוצע של כ-3 מילימטר, בהמשך הוא גדל ומתפתח לשלפוחית שאחר-כך מתפוצצת והגלע (Erosion) מתכסה בגלד מגרד עבה, בצבע דבש. לעיתים מלווה בהפרשה מוגלתית. קוטר הפצע האופייני הוא כשני סנטימטר, אך לעתים מתחברים מספר נגעים סמוכים המכסים אזור גדול יותר. קשרי הלימפה הסמוכים לנגע מוגדלים. לרוב ההחלמה מלאה תוך כשבועיים, ללא השארת צלקת, גם ללא טיפול.

ההפרשה מהפצע עלולה להדביק אזורים נוספים בעור החולה או בעור המטפלים בו.

בכ-90 אחוז מהמקרים האימפטיגו הרגיל נגרם על-ידי Streptococcus pyogenes (GAS), ובכ-10 אחוזים הנותרים על-ידי Staphylococcus aureus. ניתן לטפל באימפטיגו בחומרים אנטיביוטיים, בהתאם לעמידות החיידק, ב-Fucidic acid או Mupirocin. טיפול במשחה, למרות אי הנוחות הנגרמת לחולה, יעיל יותר ובעל פחות תופעות לוואי מטיפול פומי. אם ידוע שהגורם הוא זן מסויים (nephritogenic) של GAS, מטפלים בתכשיר אנטיביוטיקה פומית מתאים כדי למנוע התפתחות משנית של Glomerulonephritis.

אימפטיגו "שלפוחיתי" (Bullous impetigo), מתחיל בשלפוחית מלאה נוזל, שאינה כואבת, הגדלה לקוטר של כשלושה סנטימטר. בהמשך הופך הנוזל השקוף למוגלתי. השלפוחיות מתפוצצות, ואז נחשף העור שבשוליהן וצבעו אדמדם. צורה זו של אימפטיגו נפוצה יותר בילודים עד גיל שנתיים, באזור המחותל, בבית השחי ובקפלי הצוואר.

בניגוד לאימפטיגו הרגיל, המתחיל עם חתך בעור, אימפטיגו שלפוחיתי עשוי להתפתח גם על עור שלם, אליו נצמד זן ליזוגני מסויים (phage type 71) של Staphylococcus aureus. הבקטריופאג הליזוגני גורם להפרשת רעלן מיוחד, שהוא הגורם לשלפוחית.

אימפטיגו שלחופיתי 

מקור: המחלקה לדרמטולוגיה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת קרוליינה

אימפטיגו רגיל 

מקור: Evanherk, nl.wikipedia

צלוליטיס

צלוליטיס היא דלקת חיידקית של רקמות החיבור התת-עוריות, על פני שטח נרחב של העור, לרוב בפנים ובגפיים, אך גם כל מקום אפשרי אחר. גם כאן מתחילה הדלקת מאזור פצוע של העור, משם חדרו החיידקים - חתך של ניתוח, שריטה, עקיצה, נשיכה. אזור הדלקת אדום מאד, יחסית לאזורים שסביבו, נוקשה, כואב, וחם. לעתים הגבול עם העור הבריא מטושטש, ולעיתים חד (כמו בשושנה, ראו בהמשך). לפעמים מתמשכים פסים אדומים מהאזור הנגוע, לאורך דרכי הלימפה המקומיות. לרוב מתלווים גם סימנים כלליים יותר, ירידת לחץ דם, עליית טמפרטורת הגוף, צמרמורות, הזעה מוגברת וכאבי ראש.

צלוליטיס ברגל שמאל

מקור: Colm Anderson - Wikimedia commons 

שלושה מיני חיידקים גורמים למרבית מקרי הצלוליטיס:
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
 Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus aureus גורם למקרים החמורים פחות של צלוליטיס.

Pseudomonas aeruginosa - חיידק חובב לחות - מאפיין צלוליטיס בכף הרגל כתוצאה מדריכה על מסמר או נעץ דרך נעל התעמלות. הסביבה הלחה של הנעל שבשימוש גורמת להתרבות החיידק בתוכה והמסמר מחדיר את החיידקים אל מתחת לעור.

Streptococcus pyogenes גורם לצלוליטיס חמור ומוגדר יותר המכונה שושנה.

שושנה - Erysipelas

שושנה (הנקראת כך על פי הצבע האדום המאפיין את הנגע) היא בעצם צלוליטיס חריפה, שמקדימים אותה חולשה כללית, עלייה בטמפרטורת הגוף, צמרמורות, הקאות וכאבי ראש. מספר שעות אחר-כך מתפתח הנגע העורי ששוליו בולטים ואף מורמים מעט, צבעו אדום סגול, והוא חם יחסית לסביבתו. הגורם הוא במרבית המקרים Streptococcus pyogenes, ובמיעוטם Streptococcus equisimilis (המוכרים יותר כ-group C streptococci). הטיפול האנטיביוטי (לרוב פניצילין) ניתן דרך הפה או בהזרקה לווריד.

לאחר ההחלמה לא תמיד חוזר העור לצבעו המקורי ותקופה ממושכת עשויה להיות שם בצקת. השושנה עלולה לחזור, באותו המקום, ואז נותנים טיפול אנטיביוטי ממושך כדי למנוע את השנותה שוב.

שושנה בפנים

מקור: CDC/Dr. Thomas F. Sellers, Emory University

סיכום

חיידקי העור הם רבים ושונים וקיומם על העור הכרחי ותורם לבריאות העור בפרט ובריאות האדם בכלל. חיידקי עור מסויימים "פולשים" דרך חתכים בעור ופוגעים בבריאותו. לא הזכרנו בסקירה זו את כל נגעי עור החיידקים כאקנה (פצעי בגרות), מורסות, צרעת וכמובן גם פטריות ונגיפים הגורמים לנגעים אופיניים בעור.

פורסם ב"Medicine - דרמטולוגיה" גיליון 5, עמ' 33-32, נובמבר 2010  ובאתר TheMEDICAL

מבוטולין לבוטוקס

כיצד הפך רעלן קטלני לתכשיר רפואי

בוטוליזם (Botulism) היא הרעלת עצבים קטלנית המופיעה ביונקים ועופות שונים, שהגורם לה הוא רעלן הבוטולינום (Botulinum toxin/botulin). רעלן זה נחשב לאחד הרעלנים הקטלניים ביותר בטבע והוא מופרש על-ידי חיידקי Clostridium botulinum המשגשגים בתנאים אל-אווירניים, למשל במערכות עיכול ובמזון משומר שלא עוקר כראוי. אותו רעלן עצמו, בכמויות זעירות ומבוקרות, חדר בעשורים האחרונים לתחומים שונים של טיפולים והוא ידוע היום בעיקר בשם בוטוקס (Botox), תכשיר תרופתי וקוסמטי.

במאמר זה נציג את הביולוגיה של הרעלן והחיידקים המייצרים אותו, ואת השפעות החיידקים והרעלן מבחינה סביבתית, רפואית וחקלאית. חשוב לציין כבר כאן שהמושפעים העיקריים מהחיידק, הרעלן והמחלה אינם בני האדם. בטבע הנפגעים והמתים הרבים ביותר הם העופות, ובעיקר עופות מים.

בוטוליזם בהיסטוריה

הקיסר ליאו הששי "החכם", שאסר על אכילת נקניקי דם, מתואר בפסיפס מכנסיית האגיה סופיה.
The Yorck Project - wikimedia/commons

בתחילת המאה העשירית אסר הקיסר הביזנטי ליאו השישי ("החכם", 911-886) על ייצור נקניקי דם וצריכתם, כדי למנוע את השיתוק והמוות הנגרמים בגלל אכילתם. זהו כנראה הדיווח הוודאי הראשון המוכר על המחלה.

ההיסטוריה המודרנית של המחלה מתחילה מ-1735 בגרמניה, בדיווחים על מחלת שיתוק שפרצה מדי פעם ושהופעתה נקשרה באכילת נקניקיות. ההתפרצות ההמונית הראשונה תוארה ב-1793, בעיר וילדבד, אז לקו בשיתוק 13 איש עקב אכילה משותפת של נקניקיית ענק מעושנת. שישה מהם לא שרדו.

יוסטינוס קרנר (Kerner), הרופא והמשורר הגרמני, היה הראשון שחקר את המחלה בין השנים 1822-1817: קרנר אבחן בתקופה זו 155 מקרים, בוֹדד את הרעלן, הזריק אותו לעצמו, חלה - ושרד... כ-150 שנה לפני הופעת הבוטוקס, הוא תיאר כיצד פועל הרעלן על מערכת העצבים המוטורית ואף הציע לטפל ברעלן במחלות של מערכת העצבים המתבטאות בתנועתיות יתר ובהפרשה מוגברת של נוזלי גוף ובעוד מחלות כעצירות, דבר וכלבת. אף שלא הצליח להוכיח זאת, קרנר שיער שמקור הרעלן ביולוגי. מאז נקראה המחלה גם מחלת קרנר (Kerner disease).

יוסטינוס קרנר (1862-1786): הזריק לעצמו את הרעלן - ושרד.
wikimedia/commons

את השם בוטוליזם נתן למחלה ב-1870 הרופא הגרמני ג'ון מילר (Muller). מקור השם במילה הלטינית לנקניק - Botulus. ממילה זו נוצרו בהמשך גם שם מין החיידק (botulinum), הרעלן והתכשיר. בעברית החליטו לקרוא לה, בתרגום ישיר, "נקנקת", אך מילה זו כמעט אינה בשימוש.

בשנת 1895, בעיר אלזלה שבבלגיה, בוֹדד הבקטריולוג אמיל ון ארמנגם (van Ermengem) חיידק מנקניק החזיר שאותו אכלו 23 חברי התזמורת העירונית ולקו בשיתוק. שישה מהם מתו. ון ארמנגם בודד חיידק זה גם מהמתים. שם החיידק, שכונה בתחילה Bacillus botulinus, השתנה בהמשך, כשאידה בנגסטון (Bengston) פיצלה את הסוג Bacillus לשניים, השאירה בסוג את המינים האווירניים והעבירה לסוג Clostridium את המינים אל-אווירניים.

חיידקי Clostridium botulinum מבעד למיקרוסקופ
למעלה: בצביעת גראם. CDC/Dr. George Lombard
למטה: Courtesy Shawn Stevens, defendingfoodsafety.com    

   

C. botulinum הוא מתג גראם חיובי, אל-אווירני, בעל יכולת תנועה וייצור נבגים פנימיים (endospores). החיידקים והנבגים נפוצים מאוד במערכות עיכול של בעלי חיים, על צמחים ובאדמה, וסביר שאנו "אוכלים" אותם מדי פעם עם המזון שאנו אוכלים, בעיקר פֵירות, ירקות ומוצרי ים ללא כל השפעה לרעה על בריאותנו. הנבגים של החיידק יכולים לשרוד תקופות ממושכות בתנאים אווירניים (באדמה למשל) ולנבוט ולהתרבות בהגיעם לסביבה אל-אווירנית.

החיידקים גדלים ומתרבים בטווח טמפרטורות של 40-25°C.

רעלני הבוטולינום

קיימים שבעה זנים של C. botulinum המייצרים בוטולינים שונים, בעלי תפקוד דומה, ושמכונים A-G בהתאמה. כל הזנים מייצרי הבוטולינים מכילים בקטריופגים ליזוגניים (וראו לקריאה נוספת), שגנים שלהם הם שמקודדים את הרעלנים. הבוטולינים השונים מיוצרים על-ידי החיידקים כשהם גדלים בתנאים אל-אווירניים ובחומציות חלשה (pH>5.4). תנאים אלה נוצרים בסוגים שונים של מזונות משומרים, ולכן חשוב שמזונות אלה יעוקרו, לרוב על-ידי חימום (התקן מחייב להוריד את כמות הנבגים של Clostridium botulinum ב-12 סדרי גודל).

ב-1928 בודדו טסמר סנייפ והרמן סומר (Snipe, Sommer) את הבוטולין הראשון. ארנולד בורגן (Burgen) גילה ב-1949 שהרעלן חוסם העברת אותות בין סיבוני עצב לשרירים.

הבוטולינים השונים הם חלבונים, וכמו הרבה רעלנים אחרים שמפרישים חיידקים הם בנויים משתי תת-יחידות. תת היחידה הכבדה מזהה ונקשרת לאתר המטרה ואילו הקלה חודרת לתוך התא ומונעת הפרשה של הנוירוטרנסמיטר אצטיל כולין בסינפסות (ראו מסגרת). בטמפרטורה של 60°C (ומעלה) משתנה המבנה המרחבי של הרעלן ומנוטרלת פעילותו.

בוטולינים E ,B ,A ו-F גורמים לבוטוליזם באדם; בוטולינים C ,B ו-D גורמים לבוטוליזם בבקר ובחיות משק אחרות. בוטולין C גורם לבוטוליזם בעופות. לא ברור על מי פועל בוטולין G. אדם שאכל מזון מורעל בבוטולינים B ,A ו-F (הזנים ה"יבשתיים") לא ירגיש שינוי בטעם. שינויי טעם מורגשים רק במזון המורעל בבוטולין E (הזן הימי).

הבוטולינים לסוגיהם נחשבים כאמור לרעלנים מהקטלניים ביותר בטבע. כמות של ננוגרם אחד לקילוגרם משקל גוף, בהזרקה ישירה, קוטלת 50 אחוז מחיות הניסוי (LD50). בחשיפה נשימתית הכמות עולה ל-10-3 ננוגרם לקילוגרם.

נכון להיום, רק שני בוטולינים מיוצרים לשימוש קוסמטי או רפואי: בוטולין A כבוטוקס, Oculinum או Dysport, ובוטולין B - Neurobloc או Myobloc.

כיצד חוסמים הבוטולינים את הפרשת האצטילכולין

הביוכימיה של הפרשת אצטיל כולין, וכיצד הבוטולינים השונים משבשים אותה
wikimedia/common

באופן רגיל, בעת הגעת האות העצבי לקצה סיבוֹן העצב (האקסון), יוצרים חלבוני הממברנה הקדם סינפטית, סינטקסין ו-SNAP25, תצמיד עם VAMP/synaptobrevin - חלבון ממברני של הבועית הסינפטית (המכילה אצטילכולין). התצמיד גורם לאיחוי של הבועית הסינפטית עם הממברנה הקדם סינפטית ואז מופרש האצטילכולין למרווח הסינפטי.

הבוטולינים נקשרים לקצות האקסונים וחודרים אליהם באנדוציטוזה. בוטולינים C תA ו-E מנטרלים את SNAP-25 ובוטולינים G ,D ,B ו-F, מנטרלים את ה-VAMP/synaptobrevin). בוטולין C מנטרל גם את הסינטקסין. בגלל הנטרול התצמיד לא נוצר ולא מופרש האצטילכולין למרווח הסינפטי.

בוטוליזם בעופות מים ובחקלאות

אלפים ולעתים מיליוני פגרים של עופות מים הם מחזה מוכר סביב מקווי מים בעיקר בצפון אמריקה, אך גם במקומות אחרים בעולם, כולל בארץ.

מגפה סביבתית מתחילה מבעל חיים אחד או יותר שמתים מסיבה כלשהי. בתוך הפגר נוצרים תנאים אל-אווירניים, אז מתרבים בו חיידקי C. botulinum מזן C ריבוי ניכר. כל עוד היה בחיים, היו חיידקים אלה מיעוט זניח בין החיידקים בגופו של היצור החי. את הפגר מפרקות רימות של חרקים שצוברות בגופם את הרעלן ולא נפגעות ממנו. את הרימות טורפים עופות מים שמתים מהרעלן והתהליך חוזר על עצמו. הסימנים האופייניים לעופות שגוססים מבוטוליזם הם עיניים עצומות למחצה וצוואר שמוט.

בינואר 1985 מתו כ-4,000 שחפים מסביב לכנרת בגלל בוטוליזם. פגרי עופות שהושלכו למזבלה סמוכה, ושבניגוד לנהלים לא נקברו, היו מקור המגפה. זו היתה המגפה הראשונה של בוטוליזם שתועדה בישראל. בעשור האחרון קטלו מגפות בוטוליזם מאות אלפי עופות מים באגמים של ארצות הברית וקנדה. מתוך כל המקרים נציין את קיץ 1997, שבו קטלה המגפה כחצי מיליון עופות בסביבות ימת המלח הגדולה ביוטה.

מגפת בוטוליזם יכולה להתחולל גם מפגרים שמקורם במגפה אחרת. כך קרה בימת סלטון שבקליפורניה ב-1996: מגפת ויבריוזיס, שהגורמים לה היו חיידקי Vibrio alginolyticus, קטלה אלפי דגי אמנון בימה. כ-13,000 עופות מים, מ-56 מינים שונים, שניזונו מהדגים המתים ומהרימות שפירקו אותם, מתו מבוטוליזם.

חשוב לציין שפרטים מסויימים של אוכלי נבלות רבים, כנשרים, עורבים, תנים זאבים ושועלים, חסינים (מכילים נוגדנים) בפני השפעות הרעלן.

מחלת הבוטוליזם היא איום ממשי על ענפים חקלאיים מסוימים. כפעילות מונעת מחסנים בטוקסואיד (רעלן "מוחלש") כנגד שני הזנים הבעייתיים יותר, C ו-D. מגפת הבוטוליזם החמורה ביותר במשק החי בארץ התפרצה ביוני 2002 ברפתות של מושבי חבל לכיש, שם מתו 460 פרות. כל הרפתות קיבלו את התחמיץ המזוהם בבוטולין D מאותו מפעל, ומניחים שהתחמיץ זוהם בפגר של חיה כלשהי. כל הפרות חוסנו בהתאם לנהלים ובדיעבד התברר שהחיסון "כשל".

מגפות במשק החי מתרחשות בכל רחבי העולם, ומביניהן נזכיר שתיים: מגפה שהתחוללה ב-1990 בשל פגרי עופות שהתווספו למזונן של פרות במחוז קווינסלנד שבאוסטרליה, ושקטלה 5,500 פרות; וב-2002 קטלה מגפה בחוות לגידול בעלי חיים שונים לתעשיית הפרוות בפינלנד כ-44,000 בעלי חיים שונים.

בוטוליזם באדם

באדם מדובר בהרעלה נדירה יחסית (כ-110 מקרים בשנה בלבד בארצות הברית). המחלה מתפתחת כ-12 עד 36 שעות (אך גם בתוך שש שעות ועד עשרה ימים) לאחר חדירת הבוטולין לגוף. סימני המחלה הראשונים הם בחילות, הקאות, טשטוש ראייה וקשיים בבליעה. עם הזמן מתפתח שיתוק, וכרבע מהמקרים מסתיים במות החולה.

לבוטוליזם ארבע צורות עיקריות בהתאם למקום כניסת הרעלן לגוף: הראשונה היא הרעלת מזון, הצורה העיקרית של המחלה בישראל. בתנאים אל-אווירניים מפרישים החיידקים המתרבים במזון את הרעלן. לרוב מדובר במזון משומר (לרוב ביתי, שלא עוקר בכלל, אך לפעמים גם במזון מסחרי, שהשתבש משהו בתהליך העיקור שלו), נקניקים שלא עוקרו כראוי ומזון שאוחסן זמן רב בשקיות אטומות, שהיו בהן נבגים.

הצורה השנייה היא בוטוליזם התינוקות, מחלה נדירה בתינוקות עד גיל שנה. הנבגים של החיידק חודרים למערכת העיכול באמצעות דבש (ולכן האיסור על האכלת תינוקות בדבש עד גיל שנה) או מזון אחר. הנבגים נובטים ומתרבים במערכת העיכול של התינוק ומפרישים בוטולין שנספג לדם. לרוב מתפתחת עצירות לאחר כשבועיים ובעקבותיה חולשת שרירים כללית שבה התינוק מתקשה בבליעה והעפעפיים צונחים. אם המצב מידרדר לקשיי נשימה שאינם מטופלים, הם עלולים לגרום למוות. התופעות נמשכות כמה שבועות ובמקרים רבים הן שבות ומופיעות לאחר ההחלמה ("סיבוב שני").

מדוע נגרמת המחלה בתינוקות? יש לכך שני הסברים: הראשון גורס שה-pH בקיבת התינוקות גבוה יותר (פחות חומצי) ומאפשר ליותר חיידקי בוטוליזם לשרוד את המעבר למעי; השני מסביר שהפלורה הטבעית של המבוגרים יותר אינה מאפשרת לחיידקי הבוטוליזם לשגשג במעי.

החיידק הוא חלק מהפלורה הטבעית בדרכי העיכול של ילדים מעל גיל שנה ושל מבוגרים, ובהם אינו גורם למחלה בדרך כלל. בוטוליזם של דרכי העיכול קורה רק לעתים רחוקות במבוגרים, בעלי רקע של מחלות אחרות בדרכי העיכול ו/או שינויים בחיידקי הפלורה הטבעית. הטיפול סימפטומטי בלבד. טיפול אנטיביוטי, הפוגע גם בחיידקי הפלורה הטבעית עלול להחמיר את המצב.

דרך שלישית היא זיהום פצע. במהלך פציעה עלולים נבגים של C. botulinum לחדור לפצע עם חיידקים אחרים (כך קורה בתדירות גבוהה יותר עם נבגי הטטנוס). כשהפצע נסגר "מסלקים" החיידקים האווירניים את החמצן והנבגים נובטים, מתרבים ומפרישים רעלן. טשטוש הראייה, השיתוק וחולשת השרירים הם התופעות העיקריות במחלה זו. מזריקי סמים משתייכים לקבוצה זו עקב זיהום הסם בנבגי החיידק.

צורה רביעית ואחרונה היא בוטוליזם נשימתי. אף שכמעט אינה קיימת, חוששים מתופעה זו בלוחמה ביולוגית. המקרה היחיד המוכר הוא תאונת עבודה, בה שלושה עובדי מעבדה שאפו בוטולין לריאותיהם בזמן שחשפו חיות מעבדה לרעלן. רק לאחר שלושה ימים התפתחו אצלם תסמיני המחלה. הם טופלו בנוגדנים המתאימים והחלו להתאושש. קופים שנחשפו לרעלן בצורה זו בניסויים מכוונים מתו תוך 4-2 ימים.

מתוך כ-110 המקרים השנתיים המדווחים בארצות הברית רבע מהם מהרעלת מזון, 72% בתינוקות וכ-3% מפציעות (כולל מזריקי הסמים).

בעשור הקודם נצפתה עלייה בשכיחות מקרי הבוטוליזם בקרב אוכלוסיית האינואיטים בצפון קנדה ובאלסקה. לאוכלוסייה זו, שנהגה לאחסן את בשר הציד שלה קבור בקרח, הגיעה הקִדמה: הם החלו לעטוף את הבשר לפני אחסונו בשקיות ניילון או נייר אורז ללא אוורור. לאחר שחיידקים אווירניים צרכו את החמצן, חיידקי הבוטוליזם החלו לשגשג.

מהרגע שהחולה מאובחן, וכל עוד לא הגיע הבוטולין לשרירי הנשימה, אפשר לנסות ולטפל בחולים באמצעות נוגדנים מתאימים ולהקל על התסמינים עד שהגוף יפרק את הבוטולין והרעלן יסולק. במקרים ששרירי הנשימה נפגעים אפשר לפעמים להיעזר גם בהנשמה מלאכותית. כשהטיפול מתחיל בזמן, זמן ההתאוששות של החולה הוא כמה שבועות עד חודשים ספורים, אז נעלמים אחרוני התסמינים. היום נמצאים בשימוש שני סוגים של תכשירי נוגדנים: התכשיר המשולש, המכיל נוגדנים נגד זנים B ,A ו-E, ותכשיר שמכיל נוגדנים נגד כל שבעת הזנים. התכשירים מופקים מנסיוב סוסים.

בוטולין ולוחמה ביולוגית

שאיפת גרם אחד של בוטולין יכולה להמית כמיליון אנשים, בהזרקה או בבליעה ייפגעו הרבה יותר. פוטנציאל ההרג הזה של הבוטולין עודד בתחילה את בני האדם לנסות ולפתחו כנשק ביולוגי. אך למרות הפוטנציאל הוא אינו נשק ביולוגי אידאלי: כנשק הוא אמור להיבלע או להישאף, דבר שיכול להימנע באמצעות מסכת הגזים הרגילה. אחוז התמותה מהבוטולין נמוך, שכן אפשר לטפל בנוגדנים בשלבים הראשונים; הוא מאבד את פעילותו בתוך זמן קצר ו"חסרונו" העיקרי שאינו מועבר מאדם לאדם. גם קיומם של תכשירי הנוגדנים הפחית, בסופו של דבר, את המוטיבציה לפיתוח.

כמו מדינות רבות אחרות, השקיעה ארצות הברית מאמצים בפיתוח נשק ביולוגי לאחר מלחמת העולם הראשונה ובמלחמת העולם השנייה. בין היתר פותחה גלולת הבוטולין, שבאמצעותה רצו להתנקש בקצינים יפניים. הניסוי המקדים בוצע על חמורים, ואלה שרדו את הניסוי. פיתוח הגלולה הופסק. באותה תקופה חקרה יחידה 731 (הנודעת לשמצה) של היפנים את השפעת הבוטולין על אסירים סינים, כשהוסיפו אותו למזונם. האסירים לא שרדו.

במלחמת העולם השנייה היה חשש שגרמניה תשתמש בבוטולין כבנשק ביולוגי. אף שהחשש לא התממש, חוסנו חיילי בעלות הברית לקראת הפלישה בנורמנדיה בטוקסואיד מתאים. בשנת 1946 הצליחו חוקרי צבא ארצות הברית בפורט פדריק להכין "תרכיז גבישי" של הרעלן. ב-1972 הפסיקו האמריקנים את הניסויים עקב חתימתו של נשיאם דאז, ריצ'רד ניקסון, על האמנה להפסקת המחקר והשימוש בנשק ביולוגי.

ברית המועצות היתה בין המדינות שהתעלמו מהאמנה והמשיכו לפתח אמצעי לחימה ביולוגיים, וביניהם הבוטולין. הסובייטים ניסו אמצעים אלה באי ווזרוז'דנייה (Vozrozhdeniye) שבימת ארל. היום ידוע שהסובייטים גם ניסו להעביר את הגֶנים המקודדים יצירת בוטולינים לחיידקים אחרים. לאחר התפרקות ברית המועצות והקשיים הכלכליים שלאחריה נפסק שם מרבית המחקר, אך יוצא עם המדענים הסובייטים לארבע מדינות: קוריאה הצפונית, סוריה, איראן ועיראק. בעיראק נמצאו, בתום מלחמת המפרץ הראשונה, 19,000 ליטר של בוטולין מרוכז. 10,000 מתוכם היו כבר טעונים על טילים ופצצות מוכנים לשימוש. עוד מדינות שביצעו ניסויים בחיידקים וברעלן הן קנדה, בריטניה, צרפת ודרום אפריקה.

לא רק מדינות מבקשות להשתמש בבוטולין, אלא גם קבוצות קיצוניות. בשנים 1995-1990 עשו חברי הכת היפנית "האמת הצרופה" (Aum Shinrikyo) שלושה ניסיונות ריסוס כושלים של בוטולין בטוקיו; כת זו נכשלה גם בפיזור נבגי גחלת, אך היתה לה "הצלחה" קטלנית, 12 הרוגים, בפיזור הגז סרין ברכבת התחתית של טוקיו. היום החשש העיקרי הוא שקבוצות טרור עלולות להחדיר בוטולין למוצרי מזון.

בוטוקס: טיפול בבעיות רפואיות וקוסמטיות

כפי שנכתב לעיל, רעלן הבוטולינום מפסיק את הפרשת הנירוטרנסמיטור אצטיל כולין בסינפסות שבין סיבוני עצב לשרירים ובלוטות הפרשה, ועקב כך השרירים מפסיקים להתכווץ והבלוטות מפסיקות להפריש את תכולתן. כאשר הרעלן מתפשט בגוף בזמן הרעלת בוטוליזם הוא עלול להגיע לשרירים חיוניים ולהפסיק את פעולתם. אם יתאפשר להזריק בצורה מבוקרת כמות קטנה מאוד של הרעלן, שיפעל בצורה מקומית רק במקום ההזרקה וישתק שם רק את השרירים או הבלוטות, אפשר יהיה לטפל בבעיות רפואיות וקוסמטיות הנובעות מפעילות יתר של אותם שרירים ו/או בלוטות.

ואכן, בשנות השישים של המאה הקודמת, לאחר הפסקת הניסיונות לשימוש בבוטולין לצרכים צבאיים וכ-150 שנה אחרי הצעתו של קרנר, החלו אלן סקוט ואדוורד שנץ (Scott, Schantz), לנסות וליישם את השימוש בבוטולין, בכמויות זעירות, לצרכים רפואיים. הם הצליחו בתחילה בקופים ואחר כך גם בבני אדם, אז טיפלו בפזילה. ב-1989 אישר ה-FDA שימוש בבוטולין A ומאז הוא מכונה בוטוקס על שם התכשיר שמייצרת חברת אלגרן, אך יש גם תכשירים אחרים (למשל Dysport של חברת איפסן). מאז מטפלים בבוטולין A במצמוץ עיניים, ובהתכווצות מחצית הפנים, או בהתכווצויות בלתי רצוניות של שרירי הצוואר והכתפיים ושל שרירי היד, או שרירי הגפיים בנפגעי מוח שדרה.

הזרקת בוטולינים מקלה במידה ניכרת תופעות של הזעת יתר בכפות ידיים ובבית השחי, ובמקרים רבים מבטלת את הצורך בניתוח - הפתרון היחיד עד לעידן הבוטוקס. כמו כן מקלה הזרקת בוטולין A בכ-70% מהמקרים של כאבי ראש כרוניים (מיגרנות). המנגנון אינו ברור, ויתכן שאינו קשור לפעילות המוכרת של הרעלן.

עוד מצאו שטיפול בבוטולינים מקל על התכווצויות בלתי רצוניות שנובעות ממחלת פרקינסון ומשחרר שרירים נוקשים בחולי שיתוק מוחין, וכן מצאו שבוטוקס יכול להקל על כאבים שנובעים מבעיות אורטופדיות ככאבי ברכיים, תסמונת מרפק טניס, ודורבן (בכף הרגל).

טיפול בבוטוקס משמש גם בתחומים נוספים. בשנים האחרונות החלו לטפל בבוטוקס בהזרקה ישירה לקיבה כאמצעי עזר לירידה במשקל בבעלי משקל יתר - הבוטוקס מאט או אף מונע התכווצויות של שרירי הקיבה ועקב כך היא מתרוקנת לאט יותר מה שמקטין את התיאבון; ב-2007, הזרקת בוטוקס למיתרי הקול החזיר לאישה את יכולת הדיבור לאחר 14 שנה - הזרקת הבוטוקס מיתנה את הההתכווצות הכרונית של המיתרים שלה והיא שבה לדבר.

סביר להניח שתופעות רפואיות נוספות שקשורות בפעילות יתר של מערכת העצבים ימצאו גם הן את פתרונן המלא או החלקי תוך כדי שימוש בבוטולינים המדוללים. ואולם, יש לשער שהבוטולינים לא היו עולים לכותרות אם היו משמשים רק כתרופה. חדירתם המסיבית לענף הקוסמטיקה והאסתטיקה, שם מזריקים בוטולין A ו-B להסרת קמטים תת עוריים, להעלמת קמטי הבעה (בעיקר במצח) ולמילוי קווי פנים, יצרה מושגים חברתיים חדשים כמו מסיבות בוטוקס. השפעת הבוטולינים מתפוגגת לאחר כשלושה חודשים, ואז צריך לחזור שוב על הטיפול.

מאז שהחלו בטיפולי הבוטולינים נוספה אוכלוסייה חדשה של חולים ומתים בגלל שגיאות מינון בטיפול. אמנם לא מדובר במקרים רבים, אך המספר צפוי לעלות עם העלייה בשכיחותו של הטיפול.

ברגע האחרון

ב-15.10, ממש לפני ירידת המאמר לדפוס, אישר המינהל למזון ולתרופות בארצות-הברית (FDA) להשתמש בהזרקת בוטוקס כנגד מיגרנות ממושכות. האישור ניתן רק לחולים מבוגרים, הלוקים במיגרנות למעלה מ-14 ימים בכל חודש (בניסויים שנערכו לא היתה להזרקת בוטוקס השפעה על מיגרנות שהתמשכו פחות משבועיים בחודש).

הטיפול שאושר כולל כמה זריקות של בוטוקס המוזרקות בו בזמן מסביב לראש ולצוואר, כדי למתן את כאבי המיגרנה. כמו בכל טיפול בבוטולין, יש לחזור על הטיפול לאחר 12 שבועות. למותר לציין כי טיפול זה הוא בהוראת רופא מטפל.

סיכום ההבדל בין תרופה לרעל, וזה נכון גם לחומרים אחרים, הוא כמותי. רעלן הבוטוליזם הקטלני מופרש על-ידי חיידקי Clostridium ממינים שונים שבהם שוכנים נגיפים מסוימים. חיידקים אלה מאכלסים את דרכי העיכול של כולנו וגם של בעלי החיים בסביבתנו, ובתנאים רגילים איננו מודעים לקיומם. פגר שמתפרק בתנאים מתאימים יכול ליצור מגפות סביבתיות (בעיקר בעופות בר) וחקלאיות. בבני אדם מחלת הבוטוליזם (נקנקת) נדירה מאוד, ורק בתנאים חריגים מתפתחת הרעלה שעשויה להיות קטלנית.

חלפו כמעט 200 שנה מאז שהציע קרנר להשתמש לצרכים רפואיים ברעלן הקטלני, והיום משתמשים בבוטולין בכמה תחומים רפואיים ואסתטיים.

Clostridia - לא רק גורמי מחלות

מלבד C. botulinum כולל הסוג Clostridium כ-200 מינים. עוד שלושה מינים בסוג מוכרים כגורמי מחלות (פתוגנים) חשובים באדם: C. tetani שגורם לצפדת (טטנוס), C. perfringens שגורם באדם ובחיות אחרות את מחלת הנמק הגזי (gas gangrene) ואת מחלת סימום המעיים (enterotoxemia) בפרות ובחיות משק אחרות, ו-C. difficile הגורם, בעיקר במאושפזים בבתי חולים כרוניים ובמוסדות סיעודיים לאחר טיפול אנטיביוטי ממושך, למחלת המעיים החמורה Pseudomembranous colitis.

מיני Clostridium אחרים גורמים למחלות קטלניות בבקר ובסוסים. אחד מהם, C. novyi, הופיע באיים הבריטיים לפני כעשור (אפריל עד יוני 2000) כמזהם של הרואין וקטל 42 איש.

שלושה מיני Clostridium משמשים בתעשייה להפקת אתנול, בוטנול, איזופרופנול ואצטון. מבין המינים ידוע C. acetobutylicum בתור "החיידק של ויצמן", והוא שסייע בהפקת אצטון מתירס (וראו: "על תסיסות וחיידקים", "גליליאו" 97). את המין הזה ניסו גם לרתום לתעשיית מיחזור הנייר.

לקריאה נוספת

דרור בר-ניר, בקטריופאגים - לקטול חיידקים זו ההתמחות שלהם, "גליליאו" 113, 2008

דרור בר-ניר, על תסיסות וחיידקים, "גליליאו" 97, 2006

דרור בר-ניר, טרור ביולוגי בארצות-הברית – חיידק הגחלת, "גליליאו" 93, 2006

פורסם במקור ב"גליליאו" גיליון 147, נובמבר 2010.