האלקלואיד קוקאין (cocaine) מופק מתמצית עלים של עצי הקוקה - הסוג Erythroxylum, בו נמנים שני מינים, E. coca ו-E. novogranatense, לכל אחד מהם שני זנים, וכולם צומחים באזורים ההרריים של דרום אמריקה. הקוקאין חודר מבעד למחסום דם-מוח, ומונע בסינפסות שבמערכת העצבים המרכזית סילוק של הנוירטרנסמיטר דופאמין, ובכך מגביר את פעולתו. כתוצאה מכך, הדופאמין נשאר זמן רב יותר ב"מרכז העונג" של המוח ומגביר בצורה ניכרת את תחושת העונג. הקוקאין משמש כתרופת הרדמה מקומית בניתוחים מסויימים אך הוא גם סם ממכר, וכיום השימוש בו שלא למטרות רפואיות אסור בחוק במרבית מדינות העולם. למרות זאת, הקוקאין נפוץ כסם מעורר במדינות רבות בעולם ונחשב, בגלל מחירו הגבוה, כסם של ידוענים ושל עשירים.
 |
| עץ Erythroxylum coca במטע בקולומביה המקור: Darina/Wikimedia |
למרות שנים של מאמצים, אין טיפול רפואי לצריכת יתר של קוקאין, מלבד הרגעת המטופל עם בנזודיאזפינים (benzodiazepines - שעמם נמנים האסיוול, Assival, וה-ואבן, Vaben), ולעיתים צריכת יתר של הסם מסתיימ במוות. בארצות הברית לבדה מתים מקוקאין כ-5000 בני אדם בשנה.
ומסתבר שחיידקי הקרקע הגדלים במטעים של עצי הקוקה מספקים לנו פתרון עתידי.
חיידקי Rhodococcus ו- Pseudomonas maltophilia המבודדים מהקרקע שמתחת לעצי הקוקה מייצרים את האנזים אסתרז הקוקאין (cocaine esterase) - חלבון כדורי המורכב מ-574 חומצות אמיניות, המפרק ביעילות ובמהירות את הקוקאין, המשמש במקרה זה לחיידקים כמקור של פחמן ואנרגיה.
 |
| חיידקי Rhodococcus במיקרוסקופ אלקטרונים סורק המקור: Jerry Sims, Wikipedia |
האם אפשר להשתמש באנזים הזה לטיפול באדם שצרך מנת יתר? מתברר שלא, כי האנזים המקורי מתפרק במהירות בגוף האדם; זמן מחצית החיים של האנזים בטמפרטורה של כ-37 מעלות הוא כ-12 דקות בלבד. בעיה נוספת היא שהאנזים אינו יכול לחדור את מחסום דם המוח כדי לפעול באתר הפעילות של הקוקאין. לכן צריך היה למצוא פתרון שיצליח לטפל ולפרק את הקוקאין כבר בדם, ששם האנזים מסולק במהירות על-ידי מערכת החיסון כחלבון זר ונהרס.
חוקרים מאוניברסיטת קנטקי, בראשות צ'אנג גואו ג'אן (Chang-Guo Zhan). החליטו לנסות ולהאריך את הזמן שהאנזים יכול להימצא בגוף האדם, וב-2008 אף הצליחו לבודד מוטנט של האנזים שזמן מחצית החיים שלו התארך במבחנה לכשש שעות, ללא פגיעה ביכולת הקטליטית שלו. אף שמוטנט זה כבר נמצא בניסויים קליניים, החליטו החוקרים שזה זמן קצר מדי.
ג'אן ועמיתיו הכינו מודל ממוחשב של האנזים ולמדו באמצעותו על האזורים השונים של האנזים ואת רגישותם לטמפרטורות שונות. אז יצרו החוקרים, בצורה מכוונת, מוטציות באזורים הרגישים ובדקו את יציבות המוטנטים החדשים ואת פעילותם בטמפרטורה הגבוהה. בסופו של דבר הם יצרו אנזים מוטנטי שהוחלפו בו שתי חומצות אמינו מקוריות בשיירי ציסטאין (חומצת אמינו עם אטום גופרית) - שיצרו קשר ביניהן דרך אטומי הגופרית. לאנזים המוטנטי זמן מחצית חיים במבחנה של כמאה ימים ופעילות הקטליטית גבוהה מזו של האנזים המקורי (150 אחוז). שינוי נוסף (PEGylation) נדרש כדי שהאנזים המוטנטי ישמור על פעילותו גם בגוף המאכסן (in Vivo).
כעת בכוונת החוקרים לבדוק אם אפשר להשתמש באנזים המוטנטי לטיפול מהיר במקרים של צריכת יתר של הסם. בינתיים, ניסויים מתאימים בעכברים הסתיימו בהצלחה. החוקרים מתכננים גם לנסות ולשלב את האנזים בטיפולי גמילה.
לקריאה נוספת
המאמר המקורי - בכתב העת ACS Chemical Biology - מיוני 2014
מאמר סקירה על אפשרות השימוש באסתרז הקוקאין - מ-J. Am. Chem. soc. יולי 2005
עובד לכתבה ב"גליליאו" 191, אוגוסט 2014, עודכן
אין תגובות:
הוסף רשומת תגובה