העידן האנטיביוטי 2025-1940(?) - מבוא והיסטוריה

מהם החומרים האנטיביוטיים? כיצד הם פועלים? ומה מאפשר לחיידקים להתמודד אתם בהצלחה כה רבה?

מעל 65 שנים חלפו מאז החל השימוש המסיבי בחומרים אנטיביוטיים (ובקיצור אנטיביוטים) ואנו כבר מדברים על תום העידן האנטיביוטי. הפסימיסטים טוענים כי לפנינו רק כעשר עד חמש-עשרה שנים נוספות של שימוש בחומרים אלה ואילו האופטימיסטים מוסיפים עוד כעשור.

תצלום הצלחת בה הבחין אלכסנדר פלמינג בהרס המושבות של חיידקי Staphylococcus Aureus על ידי הפרשות הפטרייה Penicillium Notatum

מהם חומרים אנטיביוטיים

חומרים אנטיביוטיים - תרכובות כימיות המיוצרות על ידי מיקרואורגניזמים,
המעכבות או קוטלות מיקרואורגניזמים אחרים בריכוזים נמוכים (זלמן וקסמן, 1945).

חומרים אנטיביוטיים הם חומרים טבעיים (לפחות במקורם) המיוצרים על ידי מיקרואורגניזמים ופוגעים בפעילות המטבולית של מגוון רחב של מיקרואורגניזמים (ואורגניזמים) אחרים. בכתבה זו לא אתייחס לחומרים האנטיבקטריליים שאינם חומרים אנטיביוטיים הנמצאים בשימוש (אלה הם חומרים כימיים - סולפות ומלח כסף, למשל). כמו כן, לא אתייחס לבקטריוצינים - רעלנים חלבוניים המופרשים על ידי חיידקים הפוגעים בריכוזים גבוהים יחסית במגוון מצומצם של שכניהם.

החומרים האנטיביוטיים הם מטבוליטים משניים, כלומר הם אינם מיוצרים במהלך ההתפתחות וההתרבות "הרציפה" של אותם מיקרואורגניזמים, אלא מיוצרים כשמיקרואורגניזמים אלה נמצאים בתנאי עקה וכנראה מסייעים להם בתחרות על משאבי הסביבה עם שכניהם.

מבדילים בין חומרים אנטיביוטיים בקטריוסטטיים (Bacteriostatic), שרק עוצרים את גידולם של החיידקים ולאחר הסרתם החיידקים יוכלו להמשיך ולהתרבות, לבקטריוצידים (Bacteriocidal), הקוטלים את החיידקיים הרגישים להם. תת קבוצה בתוך האחרונים הם הבקטריוליטים (Bacteriolytic), הגורמים בתנאים היפוטוניים לפיצוץ (Lysis) של החיידקים.

מרבית החומרים האנטיביוטיים המוכרים לנו (אמינוגליקוזידים, טטרציקלינים, כלורמפניקול) מיוצרים על-ידי חיידקים, בעיקר מקבוצת האקטינומיציטים, אך לא רק, ומיעוטם על-ידי פטריות (פניצילין, גריזופולווין וצפלוספורין).

יש גם חומרים אנטיביוטיים המיוצרים על ידי פטריות, למשל פניצילין, הפוגעים בחיידקים, ויש חומרים אנטיביוטיים המיוצרים בחיידקים ופוגעים בפטריות ואף בתאים אנימליים.

יש חומרים אנטיביוטיים המיוצרים על-ידי חיידקים שפוגעים גם בחיידקים (אחרים!) וגם בתאים איקריוטיים. כמובן שאנטיביוטים אלה אינם שימושיים לריפוי מחלות חיידקיות, אך יש להם שימושים אחרים, במחקר ובתעשייה.

מקורן של העמידויות בפני החומרים האנטיביוטיים

כאשר חיידקים ממין מסויים מייצרים חומר אנטיביוטי כלשהו הם חייבים, מטבע הדברים, להיות עמידים לאותו חומר המיוצר על ידם אחרת יפָגעו ממנו בעצמם. עמידות זו מושגת או על ידי היעדר אתר המטרה של אותו חומר במיקרואורגניזם המייצר, על ידי נוכחות של אנזים המשנה את אותו חומר והופך אותו לבלתי פעיל, או על ידי נוכחותה של משאבה ש"זורקת" את אותו חומר מחוץ לתא.

במהלך האבולוציה, גם שכניהם - ויש הרבה כאלה - של המיקרואורגניזמים המפרישים הסתגלו לחיות בקרב אותם מיקרואורגניזמים מפרישי חומרים אנטיביוטיים, בכך שאימצו להם בדרך כלשהי מנגנוני עמידות (ואלה שלא הסתגלו - לא שרדו).

לעתים, שינוי בחומצה אמינית אחת, כתוצאה ממוטציה, בחלבון המטרה של החומר האנטיביוטי, או במשאבה המוציאה חומרים אחרים, עשוי לגרום להתפתחות עמידות. במקרה כזה (למשל בפני סטרפטומיצין), יש לצפות להופעה של מוטציה שכזו בתדירות מסוימת ולכן משתמשים באנטיביוט זה ביחד עם חומרים אנטיביוטיים אחרים.

הנמלים הגננות הקדימו אותנו,ולא רק בחקלאות

מסתבר, שאנו לא הראשונים שמנצלים את החומרים האנטיביוטיים לצרכינו.

חלק חשוב בביומסה של היערות הטרופיים שבמרכז אמריקה הן הנמלים הגננות. מינים רבים של נמלים אלה, וביניהם Atta sexdens (המין הנחקר ביותר) מגדלים כבר לפחות 50 מיליון שנה פטריות בקיניהם. לא בכל הקינים מוצאים את אותו מין פטרייה, אך כל המינים משתייכים למשפחה Lepiotaceae. הנמלים מביאות מהיער חתיכות של צמחים רעילים, שאוכלי העשב האחרים נזהרים מלגעת בהם ומספקות אותן לפטריות. הפטריות מנצלות את החומרים האורגניים שבעלים (כולל הרעלים), גדלות, מתפתחות ומפרישות סוכרים. הנמלים ניזונות מחלקי הפטרייה ומההפרשות הסוכריות. בעת ייסוד קן חדש, עוזבת המלכה המייסדת את הקן שבו נולדה, כאשר בפיה פיסת פטרייה. פיסה זו תהווה את הבסיס ל"גַן" בקן החדש.

כאשר מנסים לגדל את הפטריות בצלחות פטרי במעבדה, ללא הנמלים, תמיד משתלט עובש תוקפני מהסוג Escovopsis על הפטריות (מעשרות רבות של קנים). אין רואים את העובש בקינים הפעילים. הואיל וברור שהוא נמצא שם, אך תחת בקרה קפדנית, חיפשו החוקרים כיצד הנמלים מצליחות להשתלט עליו. חומר לבן, דמוי שעווה, הנמצא על גבן של הנמלים הפעילות במרכז הקן ואינו נמצא על גבן של הנמלים היוצאות להביא את העלים הרעילים, היווה את המפתח לתעלומה: הסתבר שחומר זה הוא מושבה צפופה של חיידקים מהסוג Streptomyces, המפרישים חומר אנטיביוטי המעכב את גידול העובש, ובכך מגנים על הפטרייה המזינה את הנמלים.

רמזים וצעדים ראשונים - מעט היסטוריה

פניצילין, תרופת הפלא מאז משנות ה-40 של המאה העשרים, החלה (ביחד עם גרמיצידין וטירוצידין) את העידן המעשי של השימוש המכוון באנטיביוטיקה, אך קדמו לכך מספר תצפיות מוקדמות שלו היו מבינים את משמעותן והן היו מיושמות קודם, יתכן שהעידן האנטיביוטי היה מזמן מאחורינו (לטוב ולרע...).

עדויות על שימוש בעובשים לריפוי פצעים קיימות כבר בכתבים הודים ויוונים עתיקים. מאז הוזכר העניין שוב ושוב במקומות שונים בעולם. האזכור המדעי הראשון לפעילות האנטי חיידקית של העובש Penicillium נעשתה על-ידי הרופא (והמוסיקאי) האוסטרי תאודור בילרות (Theodor Billroth) בין השנים 1868-1873. בילרות חקר את מעורבותם של שרשרות של חיידקים עגולים (אותם כינה Streptococci - שם שנשאר להם עד היום) בזיהומי פצעים. ברשימותיו הוא ציין שכאשר עובש ה-Penicillium זיהם את תרביותיו, החיידקים לא גדלו. לדעתו, העובש שינה את הרכב המצע כך שלא התאים לגידול החיידקים.

במקביל לבילרות, ב-1871, צפה הרופא האנגלי הידוע, לורד ג'וזף ליסטר (Joseph Lister), שבתרביות שתן שזוהמו על-ידי פטריות, לא גדלו חיידקים. בהמשך, הוא אף הצליח לרפא פצעים של חולָה שלא החלימו בשיטות המקובלות אז, עם תמיסה שהפיק מ-Penicillium.

ב-1874, דיווח הרופא האנגלי ויליאם רוברטס (William Roberts) על כך שחיידקים לא מזהמים תרביות של הפטרייה Penicillium glaucum. ב-1876, דיווח הפיסיקאי האנגלי ג'ון טינדל (John Tyndall), שהתעניין בפיזור החיידקים באוויר, שבמבחנות עם מצע גידול בהם צמחו עובשי Penicillium, לא צמחו חיידקים.

ב-1877 דיווחו לואי פסטר (Louis Pasteur) וג'ולס יוברט (Jules Joubert) על עיכוב חיידקי הגחלת אותם גידלו, בעקבות זיהום על-ידי עובש בלתי מזוהה.

ב-1897, במהלך המחקר שביצע במסגרת התזה שלו, גילה הסטודנט לרפואה ולימים הרופא ארנסט דוצ'נס (Ernest Duchesne), שכאשר מגדלים את הפטרייה Penicillium glaucum ביחד עם חיידקי Escherichia coli, האחרונים אינם גדלים. דוצ'נס אף הזריק לחיות מעבדה חיידקי Salmonella thyphi (הגורמים לטיפוס הבטן) עם הפטרייה ובלעדיה, ומצא שבנוכחות הפטרייה החיידקים אינם גורמים למחלה הקטלנית. דוצ'נס סיים את לימודיו, התגייס לצבא, ולא המשיך במחקרו. תגליתו נגנזה ונשכחה, כפי שקרה גם לפרסום של אנדרה גרטייה (Andre Gratia) ושרה דאת (Sara Dath), ב-1920, על עיכוב חיידקי Staphylococcus Aureus לאחר זיהום בפטרייה מהסוג Penicillium.

נקודת המפנה הייתה ב-1928, בבית החולים סנט מארי בלונדון. אלכסנדר פלמינג (Alexander Fleming), שחיפש במחקריו חומרים נוגדי חיידקים ואף גילה מספר שנים קודם לכן (ב-1921) את האנזים ליזוזים, החזיק בידו צלחת ובה חיידקי Staphylococcus Aureus שהייתה בדרכה לפח האשפה לאחר שזוהמה על-ידי עובש. פלמינג שם לב שבעוד שהמושבות המרוחקות מהעובש היו תקינות, המושבות הקרובות לעובש היו "מומסות" (ראו תמונה). פלמינג בודד מהעובש, Penicillium Notatum (שהיום שמו Penicillium Chrysogenum), את החומר, שקטל חיידקים מסויימים גם בריכוזים נמוכים, וקרא לו פניצילין (Penicillin).

למעלה מעשור חלף עד שארנסט חן (Ernst Chain) והווארד פלורי (Howard Florey), מאוניברסיטת אוקספורד, הצליחו לייצר פניצילין בכמויות מסחריות לקראת סוף מלחמת העולם השנייה. במקביל, הם פרסמו כבר אז (1941) שזנים מסויימים של Staphylococcus Aureus עמידים לפניצילין. בשנת 1945 קיבלו פלמינג, חן ופלורי את פרס נובל לפיסיולוגיה ורפואה.

אלכסנדר פלמינג

הווארד פלורי

ארנסט חן

לאחר גילוי הפניצילין, ועוד לפני שהפניצילין הפך למסחרי, החל חיפוש מסיבי אחר חומרים אנטיביוטיים נוספים. ב-1939 בודד המיקרוביולוג האמריקאי רנה דובוס (Rene Dubos) מהחיידק Bacillus Brevis חומר אנטיביוטי שכונה טירוטריצין (Tyrothricin). בהמשך התברר שחומר זה היה מורכב משני אנטיביוטים שונים: גרמיצידין (Gramicidin) וטירוצידין (Tyrocidin). שני אנטיביוטים אלה היו הראשונים שהופצו בצורה מסחרית.

ב-1944 בודד זלמן וקסמן (Selman Waksman) את האנטיביוט סטרפטומיצין (Streptomycin) מהאקטינומיציט Streptomyces griseus. הסטרפטומיצין נמצא יעיל גם כנגד חיידקי השחפת, אם כי בשנות החמישים התברר שחיידקים עמידים מופיעים בתדירות גבוהה יחסית ולכן צורפה לסטרפטומיצין תרופה נוספת.

ב-1947, באוניברסיטת אילינוי, בודד חוקר מחלות הצמחים האמריקאי דיויד גוטליב (David Gottlieb) את האנטיביוט כלורמפניקול (Chloramphenicol) מ-Streptomyces venezuelae, וב-1948 החלו להשתמש בו. בהמשך, פוענח תהליך הביוסינתזה של האנטיביוט, והוא סונתז מלאכותית לצרכים רפואיים ומסחריים.

חוקר מחלות צמחים אמריקאי נוסף, בנג'מין דוגר (Benjamin Duggar) בודד ב-1948 את הטטרציקלין הראשון מ-Streptomyces Aureofacien, אורמיצין (Aureomycin). שנתיים לאחר מכן בודד פינליי (AC Finlay) את הטרמיצין (Terramycin) מ-Streptomyces rimosus. אחר כך נכנסה גם הכימיה לתמונה.

החומרים האנטיביוטיים

גילוי האנטיביוטים וההתייחסות לפניצילין ולאנטיביוטים האחרים כאל תרופות פלא, גרמה למחשבה, שהתבררה כמוטעית מיסודה, שתם עידן המחלות החיידקיות. עם זאת, בתקופה של כמה עשרות שנים, תרמו התרופות האנטיביוטיות רבות להתמודדות עם המחלות הזיהומיות.

כדי שחומר אנטיביוטי, נוגד חיידקים או נוגד פטריות, יכנס לשימוש, יש לוודא שאינו פוגע גם בתאי האדם, כפי שעושים ציקלוסרין, פורומיצין, ציקלוהקסימיד, גנטמיצין ונאומיצין - כולם מיוצרים על-ידי חיידקים ופוגעים גם בחיידקים וגם בתאים איקריוטיים ולכן לא ניתנים לשימוש בבני אדם. עם זאת, משתמשים בהם למחקר בתרביות תאים ובהנדסה גנטית בצמחים. כמו כן, יש לבדוק שאינם גורמים לתופעות לוואי.

סיכום ביניים

מגוון האנטיביוטים הוא רחב ונתגלו מאות מהם. מעטים הגיעו לשימוש וחלק מהם נזנחו בגלל התופעה של החיידקים העמידים. בגליון הבא נסקור את האנטיביוטים השונים, אתרי פעולתם וכיצד פועלת העמידות כלפיהם בחיידקים השונים.

פורסם במקור ב"The Pharma" גיליון 9, אפריל 2009;  מפורסם גם באתר "The Medical"